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《中国科学院研究生院(上海生命科学研究院)》 2006年
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IFITM1基因在干扰素-γ抑制细胞生长机制中的功能研究

杨国华  
【摘要】: 干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)是一种具有重要生理功能的细胞因子,它能促进体内的免疫保护反应,并具有抗病毒作用。近年来,大量研究表明IFN-γ能以直接抑制肿瘤细胞生长的方式阻止肿瘤生成(tumor development),但是其具体机制尚不清楚。 IFN-γ的生理功能是通过调节基因转录来实现的。STAT1(signal transducers and activators of transcription 1)作为IFN-γ信号通路中重要的转录因子,介导了IFN-γ调控的大多数生理功能。有报道指出STAT1的存在是IFN-γ抑制肿瘤细胞生长的必需条件。但是STAT1作为一个可以调控众多基因的转录因子,其介导IFN-γ抑制细胞生长的作用机制仍然需要进一步的研究阐明。 IFITM1(interferon induced transmembrane protein 1)基因在细胞受到IFN-γ刺激后会大量表达, STAT1在此过程中起到了关键的作用。有报道证明在STAT1缺失的细胞中,IFN-γ无法诱导IFITM1的表达。本文通过对IFITM1基因功能的研究,证明了该基因在IFN-γ抑制细胞生长的通路中起到了至关重要的作用。在肝癌细胞株BEL-7404和QSG-7701中过表达IFITM1基因会抑制细胞生长;用RNA干扰(RNA interference,RNAi)技术抑制正常肝细胞株Chang liver中IFITM1基因的表达,会加速细胞的生长并且导致原本不具有成瘤性的正常肝细胞在裸鼠皮下成瘤。此外,通过使用实时定量RT-PCR(reverse transcription-polymerasechain reaction)技术,我们发现IFITM1基因在肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)组织中表达下调。更为重要的是,抑制IFITM1基因的表达可以阻滞IFN-γ抑制细胞生长的能力。这些实验结果表明,IFITM1在IFN-γ抑制肿瘤细胞增殖的过程中起到了重要的作用。 随后,我们研究了IFITM1影响细胞生长的机制。我们发现:过表达IFITM1可以引起细胞在G0-G1期的阻滞,而这种阻滞细胞周期的作用是通过p53来实现的。进一步的研究表明,过表达IFITM1可以激活p53的转录活性,并增强p53蛋白的稳定性。此外,抑制p53的表达也可以在一定程度上阻滞IFN-γ抑制细胞增殖的能力。这些研究结果提示我们:在IFITM1信号途径下游,p53也参与了IFN-γ抑制细胞生长的信号调节。除了调节p53转录活性之外,我们发现IFITM1还可以抑制ERK(extracellular signal-regulated kinese)激酶的活性。IFITM1与Caveolin-1相互结合,促进了Caveolin-1对ERK活性的抑制。 综上所述,本文通过对IFITM1基因具体功能的研究,揭示了IFN-γ抑制细胞生长的分子机制;并提出了一条新的IFN-γ信号调节通路,为上游的IFN-γ诱导的基因表达调控因子STAT1与下游的细胞生长调节因子p53和ERK建立了有机的联系。
【学位授予单位】:中国科学院研究生院(上海生命科学研究院)
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:Q343

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