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《中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)》 2020年
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TRIM28在抗癌药硼替佐米肿瘤耐药性产生中的机制和功能研究

廖丽娟  
【摘要】:近年来,人类对癌症发病机制不断深入研究,对于肿瘤发生的细胞与分子机制逐渐清晰,许多潜在的干预靶点得到了发现和确认,并不断推出许多新型抗癌药物应用于临床,不仅延长了癌症病人的生存期,同时也极大改善了他们的生活质量。但是肿瘤细胞对化疗的耐药性限制了大多数抗癌药物的治疗效果,因其涉及许多机制,依然是癌症治疗中的主要挑战。所以,发现并阐明新的肿瘤细胞耐药性机制,针对新的靶点设计药物进而克服肿瘤耐药性,这对于更有效的肿瘤治疗具有重要意义。肿瘤耐药性是硼替佐米(Bortezomib,BTZ)治疗肿瘤的关键难题,而我们新近发现三基序蛋白28(Tripartite Motif Containing 28,TRIM28)可能在抗癌药BTZ耐药产生中具有一定的作用,所以本研究将构建稳定敲低/过表达TRIM28细胞系,利用免疫印迹、q-PCR等方法探讨在BTZ药物压力下,TRIM28调控肿瘤细胞BTZ耐药的产生。结果显示,不论在转录水平还是在蛋白质水平,TRIM28上调20S蛋白酶体的表达,说明TRIM28对蛋白酶体是一个正调控作用。此外,为进一步阐明TRIM28对蛋白酶体的调控机制,我们使用稳定敲低/过表达TRIM28细胞系,利用蛋白半衰期检测、荧光底物测定酶活等方法分析TRIM28对蛋白酶体的调控机制。结果显示,TRIM28在BTZ药物压力下促进蛋白酶体活性并增加其组装水平,说明实体瘤中对BTZ药物的敏感性差其原因之一是TRIM28的高表达。与此同时,我们也构建了WT、TRIM28、TRIM28-NLS-/-细胞系,利用免疫荧光及染色质免疫共沉淀等方法重点分析TRIM28调控蛋白酶体的具体机制。结果显示,在BTZ药物压力下,TRIM28入核与蛋白酶体β2启动子结合调控蛋白酶体的活性及其组装。最后,我们还利用TRIM28稳定敲低/高表达的肿瘤细胞系,用不同浓度的BTZ药物,利用MTT检测、小鼠荷瘤模型等方法分析TRIM28是否拮抗BTZ的抗肿瘤效果。细胞实验结果显示,TRIM28对于BTZ药物的杀肿瘤作用具有显著负调控作用;动物实验结果显示,敲低TRIM28可以增加肿瘤对BTZ药物的敏感性,说明TRIM28的表达对于BTZ药物的抗肿瘤效果至关重要。综上,在实体瘤中TRIM28高表达,在BTZ药物压力下,TRIM28入核与蛋白酶体β2启动子结合转录调控蛋白酶体的活性及其组装,使肿瘤对BTZ药物的抗癌作用产生拮抗作用。所以TRIM28有望作为BTZ耐药性标志物以及作为肿瘤治疗靶点并联合BTZ应用于临床。
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