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《中国原子能科学研究院》 2000年
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肿瘤受体显像剂——~(99)~TcM-Tricine-HYNIC-Tyr~3-Octreotide 的研制

张汉文  
【摘要】:最近十余年来,放射性标记的多肽已经以一种全新的放射性药 物姿态出现在各种内分泌肿瘤的诊断、治疗上,尤其是生长激素抑 制素及其类似物,如~(90)Y-DOTA-Tyr~3-Octreotide和~(111)In-DTPA- Octreotide已在临床上开始应用了,~(123)I-VIP也备受核医学界关注。 鉴于锝-99m的价廉易得且有令人满意的核性质,人们致力于开发评 估锝-99m标记多肽。本文主要就~(99)Tc~m-HYNIC-Tyr~3-Octreotide的研 制及评估作相应的研究,具体内容包括如下: 1.双功能螯合剂HYNIC(Boc)的合成 以 6-氯代烟碱酸为初始原料,和80%的水合肼在100℃反应 4小 时,在六位上引入肼基生成6-肼基吡啶-3-羧酸,再将羧酸用Boc基 团加以保护,形成可与多肽偶连的双功能螯合剂。两步的反应产率 总体为25%。 2.HYNIC-Tyr~3-Octreotide的合成 以NMP为溶剂,HATU作催化剂,DIPEA作脱水剂,采用液相 偶联法将HYNIC(Boc)连接至Lys~5(Boc)-Tyr~3-Octreotide上,用95%TFA 的混合溶液(TFA/thioanisole/water(92/6/2))将保护基团Boc切除,经 高压液相纯化后,浓缩得到大于97%的产品,质谱加以确认,产率 为 60%。 3.锝-99m标记 HYNIC-Tyr~3-Octreotide的研究 通过“3+1”的二元混合配体络合的方案,以三齿配体 tricine作 协同试剂,用氯化亚锡(SnCl_2·H_2O)作还原剂,室温反应20min后, 中国原子能科学研究院硕士学位论文 二 标记化合物的放射化学纯度达到 97%,铸的胶体小于 1%。 4.分析方法的研究 建立了薄层层析(ITLC和高压液相(HPLC)的方法来分析标记化 合物中胶体的含量及”To叮tricine-HYNICTOC的含量。ITLC的展开 体系[*.9洲*CI/ 丙酮(l/1),Rf:”TC*-c*11*i*=0刀-0.l。”TC*O4”。 ”Tern-(tri*me)。和”To*-tricine-HYNICTOC二0.8刁刀],可用于分析碍胶 体的含量;而高压液相[反相 C刁 8柱,4石x250mm,流动相:乙氰 川二%TFA溶液,流速为 1刀mL/min,梯度淋洗:0.1%TFA,0上0min, 90-0%;20-22min,0-0%;22-25min,0-90%;25-30min,90-90%]分 析”To*O。’的保留时间 为6.smin,”To*-tricine-HYNICTOC的为 11.sffilfl。 5.”To*-tricine-HYNIC-Tyr’-Octreotide的荷瘤裸鼠研究 以带有结肠癌HCT,卵巢癌A2780,乳腺癌MCFJ和胰腺癌的 裸鼠为动物模型,完成了’hTo什icine-HYNIC-Tyr’0ctreotide在荷瘤 裸鼠上的生物分布实验和在Y相机上的动态显像,结果都显示主要通 过尿液排除体外,3小时时荷卵巢癌A2780的裸鼠的肿瘤/肌肉比值 达3.6,而带胰腺癌的裸鼠则达3.2。 上述实验在国内尚属首次开展,其中合成 HYNIC-Tyr上Octreotide 的产率为现目前文献报导最高值。其余结果还显示了 HYNIC-乃r’- Octreotide是一种极有前景的碍标多肽药物的前体。
【学位授予单位】:中国原子能科学研究院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2000
【分类号】:TQ421.7

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【参考文献】
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