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《中国工程物理研究院》 2005年
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~(153)Sm-氨基膦酸(羧酸)配合物骨摄取机理研究

蒋树斌  
【摘要】:在~(153)Sm-氨基瞵酸(羧酸)配合物作新型骨肿瘤治疗剂的过程中,人们发现了一些难以解释的现象,如有的配体量对骨摄取有影响,有的则无;有些配合物的骨摄取与配合物稳定常数有关,有的则无关。这些问题不仅影响药物的临床应用,而且直接影响新药的设计和合成。解决这些问题的关键就是揭示配合物放射性的骨摄取机理。本文首次通过整体考虑放射性标记物从制备到人体靶组织的全过程,研究影响放射性在靶组织摄取的各种因素,揭示了放射性核素的摄取机理并初步建立了构效关系。 首次系统测定了配体EDTMP、NTMP、HEDTMP、HEDP、MDP的质子化常数,计算了上述配体各质子化组分含量随pH值变化的关系,分析了这些配体Sm配合物的制备条件。在此基础上测定了Sm-EDTMP和Sm-NTMP的稳定常数,并首次测定HEDTMP的Sm、Ca、Mg、Ni、Zn配合物稳定常数;首次通过LFER计算了Sm-HEDP、Sm-MDP、Lu-EDTMP和Ho-EDTMP的稳定常数。 首创建立了血液小分子化学平衡模型,通过在该模型中添加研究配体和金属离子的相关常数研究了放射性金属离子和配体及其配合物在该模型中的平衡组分,从平衡的角度探讨了造成药物生物代谢现象的根本原因。研究表明,a)对于~(153)Sm-EDTMP在体内外的组分分布及含量有较大差异,体内~(153)Sm仍主要以EDTMP配合物的形式存在;b)~(153)Sm-HEDTMP的组分分布及含量与~(153)Sm-EDTMP相似,但有少量的~(153)Sm-柠檬酸成分存在;c)~(153)Sm-NTMP体内外组分变化较大,体内有大量的~(153)Sm以柠檬酸配合物形式存在,但将NTMP与Sm的摩尔比提高到40倍后,柠檬酸配合物组分含量可降低到可以忽略的水平;d)~(177)Lu-EDTMP、~(166)Ho-EDTMP的体内外组分与~(153)Sm-EDTMP相似,金属离子在体内外均主要以EDTMP配合物形式存在,保持EDTMP与Lu摩尔比不变,降低Lu浓度100倍时,牛理pH下体内~(177)Lu-柠檬酸组分含量会提高,当EDTMP与Lu摩尔比升高到1000倍时,~(177)Lu-柠檬酸组分又再次消失。生理pH值下,上述配合物在体内外均带有较多的负电荷,说明配合物主要通过肾进行排泄,并且说明配合物的脂水分配系数很低,配合物与蛋白质、脂肪等非靶组织的非键作用很小;e)~(153)Sm-MDP、~(153)Sm-HEDP体内外组分有根本差别,体内~(153)Sm-柠檬酸配合物占主导地位,仪有少量的~(153)Sm-二膦酸成分存在。通过以上研究可以看出,配合物的体内稳定性(或体内各组分含量)是影响配合物生物分布的主要因素。 系统研究了Sm~(3+)、Sm-EDTMP、Sm-EDTMP在羟基磷灰石表面的吸附行为,研究了多种因素对吸附的影响。通过研究揭示了~(153)Sm-氨基膦酸(羧酸)
【学位授予单位】:中国工程物理研究院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R96

【参考文献】
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