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水苏糖、多形拟杆菌对艰难梭菌定植和肠道微生态的影响

康颖  
【摘要】:目的:利用艰难梭菌感染(Clostridioides diffifcile infection,CDI)小鼠模型,评价水苏糖、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)是否能够有效抑制小鼠肠道内艰难梭菌定植,并分析其对肠道微生态的影响。方法:1、水苏糖对艰难梭菌肠道定植以及对CDI小鼠肠道菌群的影响:将C57BL/6J小鼠随机分为三组,其中一组不做任何处理(空白对照组),另外两组建立多种抗生素预处理的CDI小鼠模型后分别连续给予10天的水苏糖(水苏糖干预组)和PBS(PBS模型组)灌胃处理。干预第10天留取三组小鼠粪便,利用荧光定量PCR检测各组小鼠粪便中艰难梭菌含量,并利用16S rRNA测序分析各组小鼠肠道菌群结构的变化。2、多形拟杆菌对艰难梭菌肠道定植以及对CDI小鼠肠道微生态的影响:将C57BL/6J小鼠随机分为四组,其中一组不做任何处理(空白对照组),另外三组建立同上的CDI小鼠模型后分别连续给予10天的粪便移植液(Fecal Microbiota Transplantation,FMT)(FMT组)、PBS(PBS模型组)和多形拟杆菌菌液(多形拟杆菌干预组)灌胃处理。干预第3天,取结肠组织进行RNA-sequencing转录组分析和组织病理学分析。干预第10天留取四组小鼠粪便,利用荧光定量PCR检测各组小鼠粪便中艰难梭菌含量,利用16S rRNA测序分析各组小鼠肠道菌群结构的变化,对粪便中胆汁酸含量进行靶向代谢组学分析。结果:1、水苏糖对艰难梭菌肠道定植以及对CDI小鼠肠道菌群的影响:水苏糖干预第10天,与PBS模型组组相比,水苏糖干预组小鼠粪便中艰难梭菌含量显著降低(P0.05)。16S rRNA菌群分析结果显示,PBS模型组、水苏糖干预组小鼠粪便的ace指数(菌群丰富度)没有恢复到空白对照组的正常水平,但水苏糖干预组小鼠粪便的ace指数显著高于PBS模型组(P0.05)。在门水平上,抗生素处理和艰难梭菌感染造成PBS模型组小鼠粪便的疣微菌门(Verrucomicrobia)、变形菌门(Proteobacteria)的相对丰度显著高于空白对照组,拟杆菌门(Bacteroidetes),厚壁菌门(Firmicutes)显著低于空白对照组;水苏糖干预组小鼠粪便的拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)的相对丰度显著高于PBS模型组,变形菌门(Proteobacteria)的相对丰度显著低于PBS模型组。在种水平上,PBS 模型组小鼠粪便中的Parasutterella excrementihominis、Blautia hansenii、狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)、嗜黏蛋白艾克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)的相对丰度显著高于空白对照组,TM7phylum sp.oral clone、Alloprevotella rava、Barnesiella intestinihominis、动物乳杆菌(Lactobacillus animalis)相对丰度显著低于空白对照组;水苏糖干预组小鼠粪便中格氏副拟杆菌(Parabacteroides goldsteinii)、Blautia hansenii、多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)的相对丰度显著高于PBS模型组;Parasutterella excrementihomini、狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)的相对丰度显著低于PBS模型组。2、多形拟杆菌对艰难梭菌肠道定植以及对CDI小鼠肠道微生态的影响:感染后第10天,与PBS模型组相比,多形拟杆菌干预组小鼠粪便中艰难梭菌含量显著降低(P0.05)。组织病理学分析结果显示,多形拟杆菌干预对肠道组织炎症反应有保护作用。16S rRNA菌群分析结果显示,PBS模型组、多形拟杆菌干预组小鼠粪便的香农指数作用(微生物多样性)没有恢复到空白对照组水平,但FMT组小鼠粪便的香农指数接近空白对照组,恢复了 CDI小鼠肠道微生物结构和多样性。在门水平上,PBS模型组小鼠粪便中的疣微菌门(Verrucomicrobia),变形菌门(Proteobacteria)相对丰度显著高于空白对照组小鼠,拟杆菌门(Bacteroidetes),厚壁菌门(Firmicutes)显著低于空白对照组;多形拟杆菌干预组小鼠的拟杆菌门(Bacteroidetes)相对丰度显著高于PBS模型组小鼠,厚壁菌门(Firmicutes),疣微菌门(Verrucomicrobia)相对丰度显著低于PBS模型组小鼠。在种水平上,与空白对照组相比,PBS模型组小鼠粪便中的艰难梭菌(Clostridioides difficile),Blautia hansenii,Parasutterella excrementihominis,嗜黏蛋白艾克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)相对丰度显著高增高;Clostridium aldenense,Alloprevotella rava,Barnesiella intestinihominis,Bacteroides thetaiotaomicron的相对丰度显著降低。与PBS模型组相比,多形拟杆菌干预组小鼠粪便中的多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)相对丰度显著增高;艰难梭菌(Clostridioides difficile),Parasutterella excrementihominis,嗜黏蛋白艾克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)的相对丰度显著降低。靶向胆汁酸代谢分析显示,FMT组胆汁酸分布与空白对照组相近,多形拟杆菌干预组与PBS模型组相比,部分胆汁酸含量有接近空白对照组的趋势。与PBS模型组相比,多形拟杆菌干预显著增高了小鼠粪便中次级胆汁脱氧胆酸(DCA)、酸猪脱氧胆酸(HDCA)、牛磺石胆酸(TLCA)、初级胆汁酸阿尔法-鼠胆酸(α-MCA)、贝塔-鼠胆酸(β-MCA)、甘氨胆酸(GCA)、脱甲胆酸(NorCA)的含量,显著降低了次级胆汁酸甘氨脱氧胆酸(GDCA)的含量。其中,α-MCA,NorCA,DCA,TLCA与Barnesiella呈显著的正相关,与 Salmonella、Haemophilus、Akkermansia、Parasutterella、Enterococcus呈显著的负相关。β-MCA 和HDCA 与 Haemophilus、Parasutterella、Enterococcus 成负相关,与 Barnesiella 无相关或有弱的正相关。GCA与Lachnoclostridium、Barnesiella呈负相关,与其他差异菌群均无相关。GDCA与Haemophiuls、Parasuttererlla、Enterococcus 呈显著正相关、与Bacteroides呈负相关。结肠组织RNA-sequencing测序结果显示,多形拟杆菌干预与PBS模型组间有110个表达差异显著的基因,其中上调基因35个,下调基因75个,这些差异基因显著富集于其中6条KEGG通路中,包括:胰液分泌,蛋白质消化与吸收,脂肪的消化与吸收、神经活性受体-配体交互作用。通过关键驱动基因分析(Key Driver Analysis,KDA)找到表达差异显著基因中属于调控主要地位的基因,包括Ctrb1、Amy2a5、Ceela2a、Spink1、Prss3、Try4、Cpa1、Try5、Try10、2210010C04Rik,显著富集于胰液分泌、蛋白质消化与吸收、神经活性受体-配体交互作用通路。结论:水苏糖、多形拟杆菌均能有效降低CDI小鼠模型艰难梭菌肠道定植量。水苏糖干预能够改善肠道微生物丰富度,多形拟杆菌干预未能恢复肠道微生物结构及多样性。水苏糖和多形拟杆菌干预选择性地改变了个别菌种的相对丰度,多形拟杆菌可能能够在肠道中定植。多形拟杆菌干预使得部分胆汁酸向正常水平恢复,其对CDI小鼠肠道基因表达的影响主要集中于与代谢相关的通路,推测多形拟杆菌对胆汁酸调节、代谢调节有一定作用。


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