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《中国疾病预防控制中心》 2009年
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HIV-1 CRF07_BC感染者CTL应答特征及其与遗传背景相关性研究

陈健平  
【摘要】: 艾滋病是由逆转录病毒HIV-1感染造成的传染性疾病,自1981年首次报道以来,成为全球尤其是发展中国家公共卫生领域的重大挑战。疫苗是传染病预防与控制措施中最为经济有效的手段之一,艾滋病疫苗的成功研发也因此被人们寄予厚望。抗原特异性的CD8+细胞毒T淋巴细胞(CTL)是机体适应性免疫应答的重要组成部分,在病毒性感染中具有重要的免疫保护功能。大量证据表明,HIV-1特异性CTL免疫应答在控制感染者体内的病毒复制中具有重要作用。因此,人们普遍认为成功的预防性艾滋病疫苗除了能够诱导中和抗体外,还需要能够诱导有效的病毒特异性CTL免疫应答。基于CTL的治疗性艾滋病疫苗也一度成为人们探索的目标。然而,迄今为止,艾滋病疫苗的研究均以失败告终,继续致力于HIV-1感染中致病机理和免疫保护机制的研究成为科研界的共识。 病毒特异性CD8+CTL免疫应答涉及效应细胞对靶细胞上的HLA-I类分子及其递呈的病毒多肽的识别,因此HIV-1流行毒株的序列差异和感染者人群的遗传背景差异可能对HIV-1特异性CTL应答的表位识别模式、对疾病进展影响的程度等产生影响,我们有必要积累不同地区具有不同遗传背景的HIV-1感染者的CTL免疫应答数据,这对于阐明CTL在HIV-1感染中的作用、构建有效的艾滋病疫苗等具有重要意义。在本论文中,我们使用以HIV-1 B亚型和HIV-1 C亚型毒株为基础设计的覆盖HIV-1整个蛋白质组(包括Gag、Pol、Env、Nef、Rev、Tat、Vpu、Vpr和Vif蛋白)的重叠肽段作为刺激抗原,应用酶联斑点测定技术(ELISPOT)和细胞内因子染色技术(ICS)对目前我国广泛流行的HIV-1 B'/C重组病毒(CRF07 BC)的感染者进行了细胞免疫应答研究,分析了该人群HIV-1特异性CTL免疫应答的强度特征、宽度特征、免疫优势识别区、对HIV-1 B和C亚型病毒交叉识别的水平、HLA-I类分子识别抗原多肽的简并性特征以及CTL应答与HIV-1感染的免疫控制相关性。此外我们探讨了我国HIV-1感染者遗传背景在疾病控制中的可能意义,探讨了含Bw4表位的HLA抗原在HIV-1感染者疾病进展中的作用。 在60名HIV-1 CRF07_BC感染者中,以HIV-1 C亚型病毒来源的测试多肽作为刺激抗原,检测到CTL应答总强度的中位数为10,925 SFC/10~6 PBMC(210-66,130 SFC/10~6 PBMC),识别测试多肽总数的中位数为25条(3-63条),显著高于HIV-1 B亚型病毒来源测试肽的检测结果(总强度中位数6,920 SFC/10~6PBMC,范围430-66,290 SFC/10~6 PBMC:识别的测试多肽数中位数20条,范围4-59条),具有显著差异(P值均<0.001)。CTL应答的免疫优势识别区广泛分布于HIV-1蛋白质组,占测试肽14%(58/413),其中Gag、Pol-RT、Pol-Int和Nef是主要的免疫优势区,而Tat、Vpu和Pol-PR蛋白较少。CTL应答的亚优势表位主要分布于Gag-p24、Nef、整合酶、Vpr和Vif蛋白上。在以HIV-1 C亚型多肽检测到的CTL应答中,61.75%(972/1574)可以同时被对应的HIV-1 B亚型来源的测试肽检测到。然而,针对Pol-PR和Vpu蛋白的CTL应答主要是以来自HIV-1B亚型病毒的多肽为靶位的,与此结果一致的是,在HIV-1 CRF07_BC的基因组中,上述区域主要是插入HIV-1 C亚型基因组骨架的B亚型序列片段。本研究探讨了HIV-1特异性CTL免疫应答中HLA-I类分子具有高度简并性识别抗原多肽的特征。在检测到的1084个强度大于500 SFC/10~6 PBMC的优势CTL免疫应答中其中54.54%(591/1084)的优势CTL免疫应答针对含有已知CTL表位的靶抗原肽,且相应感染者至少有一个HLA-I类分子与报道的限制性等位基因相符;36.72%(398/1084)的优势CTL免疫应答针对含有已知CTL表位的靶抗原肽,但相应感染者任一HLA-I类分子与报道的限制性等位基因不相符;仅有少数(8.76%,95/1084)CTL反应针对不含已报道表位的HIV-1抗原肽。病毒特异性CTL免疫应答的总体免疫应答水平与病毒载量和CD4+T细胞计数之间未见显著相关性,但CD4+T细胞计数在200-400个/μL的感染者比高于400个/μL或低于200个/μL的感染者具有更高水平的CTL免疫应答。 对我国340名HIV-1感染者和69名健康对照进行HLA-IA和B位点进行高分辨率分型后,探讨含Bw4表位的HLA抗原在HIV-1感染者疾病进展中的作用。在HIV-1感染者人群共检测到65种HLA-B等位基因,Bw4携带者(Bw4Bw4纯合子和Bw4Bw6杂合子)相对Bw6纯合子具有更高的CD4+T细胞计数(P=0.004)和更低的病毒载量(P=0.003)。与Bw4纯合子相比,Bw4Bw6杂合子的CD4+T细胞计数无显著差异,但病毒载量更低(P=0.037)。在CD4+T细胞数小于500个/μL组中,Bw4Bw6杂合子的百分比显著低于CD4+T细胞数大于500个/μL组(P=0.0002),而Bw6纯合子的百分比则显著高于CD4+T细胞数大于500个/μL组(_x2检验,P<0.0001)。进一步分析HLA-I A位点携带Bw4表位对疾病进展的影响,发现与不携带Bw4者(0Bw4)(CD4+T淋巴细胞计数:中位数294个/μL,病毒载量:中位数6.29×10~4拷贝/mL)相比,1Bw4-A基因型者和2Bw4-AA基因型者的CD4+T淋巴细胞数量水平(分别为307和308个/μL)基本相当,而病毒载量(分别为1.53×10~5和2.68×10~5拷贝/mL)有增高趋势。与不携带Bw4表位的感染者相比,仅在HLA-B抗原中含Bw4表位的HIV-1感染者的CD4+T淋巴细胞计数(417个/μL)显著增高(P=0.013),而病毒载量(2.10×10~4拷贝/mL)显著降低(P=0.007)。上述结果表明,含有Bw4表位的HLA-B抗原在HIV-1感染中具有延缓疾病进展的作用,而含有Bw4表位的HLA-A抗原对HIV-1感染者未见保护性作用。 本研究首次系统分析了HIV-1 CRF07 BC感染者的病毒特异性CTL免疫应答特征,观察到该人群对HIV-1 B和C亚型病毒的交叉识别与HIV-1 B亚型感染者存在细微差异,但在CTL识别区的分布特征方面与此前报道的其它HIV-1感染人群具有相似的模式,同时在该感染人群鉴定了CTL免疫应答的优势表位,为我国艾滋病疫苗的研究提供了重要的参考数据。此外本文首次探讨了HLA宽特异性抗原Bw4对HIV-1感染者疾病进展的影响,结果表明与HLA-B抗原不同,HLA-A抗原携带Bw4表位的状态对HIV-1感染者未见保护性作用。
【学位授予单位】:中国疾病预防控制中心
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R512.91

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