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《中国中医科学院》 2012年
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基于肝药酶代谢的金铃子散复方配伍研究

成龙  
【摘要】:研究背景 “辨证论治”是中医药认识和治疗疾病独特的思维方法,中药复方配伍是体现中医理论和“辨证论治”思想的载体。揭示中药复方配伍规律的科学内涵,一直是中药复方研究领域亟待解决的关键问题;探究中药配伍规律,对阐明中医“辨证论治”理论的科学内涵和中药复方的作用机制有着重要意义。中药复方配伍,从化学本质上来讲是不同中药的多组份间构成一个系统的、复杂的相互作用体系,这些相互作用的组份群是复方整体效应的重要物质基础。这些成分群可能直接作用于机体产生作用,也可能进入机体之后与机体代谢系统相互作用后产生药理作用。如果说中药化学解决的是中药复方起效的物质基础,中药药理学解决的是中药复方发生作用的结果,那么药代动力学就是联系起中药化学和中药药理学的一个纽带,它通过研究复方成分群在体内的动态变化规律,揭示复方如何相互作用产生药效作用。所以药代动力学的兴起和发展为研究中药复方物质基础、配伍规律和作用机理开辟了新的研究思路和方法以及必要的手段。运用药代动力学研究方法定性、定量地分析中药复方配伍后化学成分在体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态变化规律,能够真实的反映中药的体内过程,阐明中药配伍后发挥药效的物质基础,是药效配伍研究方法的强有力补充。所以,探讨中药复方成分群与机体代谢系统之间的相互作用是阐述配伍规律的有效途径之一。 中药复方最常见、最经典的用药方式是口服汤剂,方剂中的药效物质群必须经过胃肠道的吸收进入体内才能发挥药理效应。肠道的吸收是决定药物生物利用度和影响药物发挥治疗作用的关键因素之一,因此,从肠道吸收的角度研究方剂配伍时的吸收动力学变化,可以阐释方剂配伍的科学内涵。 药物在机体内的生物转化主要由肝细胞内滑面内质网上的肝药酶催化,在肝脏中参与药物代谢的代谢酶中以P450酶最为重要,人类肝微粒体中参与药物代谢的P450酶比较简单,主要有CYP1A、CYP2C、CYP2D、CYP2E和CYP3A五大类,由P450酶催化的Ⅰ相反应是其体内代谢转化的关键性步骤,因为这一步反应常常是药物从体内消除的限速步骤,它可以影响到药物的许多重要的药动学特性。 中药复方数以万计,为了体现研究的代表性和科学性,本课题通过遴选临床疗效确切、应用较为广泛的金铃子散为研究对象:金铃子散由川楝子和延胡索等量配比而成,首见于刘完素《素问·病机气宜保命集》为“疗肝郁化火而致的胸胁、腹脘、疝气痛、痛经”等痛症的代表方剂。方子虽小,但却不失配伍原则,有明确的君臣佐使关系,方中用川楝子疏肝气,泄肝火,为君药,延胡索行气活血,为臣使药,二药相配,气行血畅,疼痛自止,功效卓著。基于小复方或药对的配伍研究对于揭示中药复方配伍规律有着先导和示范意义。 1实验目的 本研究以经典小复方金铃子散为范例,基于药代动力学的研究思路,从药物吸收、代谢两个主要环节着手,利用正交设计的方法,一方面,从体内和体外两个层面探索金铃子散不同配比方对肝药酶P450活性的影响(诱导或抑制作用);另一方面,提出并建立适合中药复杂系统研究的药物吸收-代谢模型,探讨金铃子散不同配比方吸收行为、吸收-代谢行为与复方配伍间的内在规律。从中药复方与肝药酶代谢相互作用角度探讨中药复方配伍规律及其科学内涵。 2实验方法和结果 2.1金铃子散及不同配比方对CYPlA2活性影响的研究 方法:采用L9(34)正交设计表,将金铃子散中的川楝子和延胡索作为两因素,每个因素设3个不同剂量作为实验的三水平,研究金铃子散9个不同配比及其相应的单味药物在体外和体内对CYP1A2活性的影响。体外实验以肝微粒体为研究工具,采用单一探针非拉西丁观察不同配伍的金铃子散对CYP亚型(CYP1A2)的半数抑制浓度(IC50)。体内实验采用探针药物法,先以金铃子散对大鼠进行预处理,再给予探针药(非拉西丁)后,应用微透析采样技术直接在肝脏采集样本,测定非拉西丁和对乙酰氨基酚的体内药动学参数,考察金铃子散不同配比方对酶(CYP1A2)活性的影响。实验结果进行正交-t检验和方差分析统计。 结果:川楝子、延胡索单味提取物和配比方1-9对肝药酶CYP1A2的半数抑制浓度(IC50)分别为:0.0252±0.0052、0.0121±0.0079、0.0919±0.0150、0.0719±0.0053、0.0282±0.0045、0.0754±0.0155、0.0628±0.0033、0.0919±0.0150、01976±0.0273、0.1591±0.0081、0.1311±0.0085g·L-1,对CYP1A2活性无显著抑制作用。体内实验,药代参数显示:金铃子散不同配比方均能诱导CYP1A2活性,诱导作用强弱顺序是:诱导剂组(方3)方4(方5)方9(方6,方1,方2,方8,川楝子,延胡索组)方7正常对照组。 2.2金铃子散及不同配比方对CYP3A4活性影响的研究 方法:采用L9(34)正交设计表,将金铃子散中的川楝子和延胡索作为两因素,每个因素设3个不同剂量作为实验的三水平,研究金铃子散9个不同配比及其相应的单味药物在体外和体内对CYP3A4活性的影响。体外实验以肝微粒体为研究工具,采用单一探针睾酮观察不同配伍的金铃子散对CYP亚型(CYP3A4)的半数抑制浓度(IC50)。体内实验采用探针药物法,先以金铃子散对大鼠进行预处理,再给予探针药(睾酮)后,应用微透析采样技术直接在肝脏采集样本,测定其体内药动学参数,考察不同配比方对酶(CYP3A4)活性的影响。实验结果进行正交-t检验和方差分析。 结果:川楝子、延胡索单味提取物和配伍方1-9体外对肝药酶CYP3A4的IC50值分别为2.59±0.33,0.87±0.30,1.14±0.20,1.00±0.13,1.19±0.10,2.33±0.15,1.39±0.19,1.14±0.20,1.29±0.14,1.43±0.32,1.49±0.28mg·L-1:体内实验结果显示:与正常对照组比较,金铃子散不同配比方、川楝子和延胡索单味提取物处理组大鼠CYP3A4酶活性均降低,金铃子散配比方抑制CYP3A4酶活性的强弱顺序:方1(方4)方7方2(方5)方8方3方9。 2.3Cocktail探针药物法观察金铃子散及不同配比方对CYPs活性的影响 方法:采用L9(34)正交设计表,将金铃子散中的川楝子和延胡索作为两因素,每个因素设3个不同剂量作为实验的三水平,研究金铃子散9个不同配比及其相应的单味药体外对CYPs活性的影响。实验以肝微粒体为研究工具,采用多探针药物非拉西丁(PHE)、香豆素(COM)、甲苯磺丁脲(TOL)、奥美拉唑(OME)、睾酮(TST)为工具,观察金铃子散的不同配伍对CYP亚型(CYP1A2,CYP2A6,CYP2C9,CYP2C19和CYP3A4)的半数抑制浓度(IC50)。实验结果进行正交-t检验和方差分析。 结果:Cocktail探针法川楝子、延胡索单味提取物和配伍方1-9体外对肝药酶CYP1A2的IC50值分别为0.029±0004,0.015±0.006,0.096±0.015,0.077±0.003,0.033±0.005,0.079±0.016,0.068±0.009,0.096±0.015,0.194±0.023,0.156±0.048,0.111±0.012g·L-1;对肝药酶CYP2A6的IC50值分别为0.051±0.003,0.059±0.009,0.129±0.013,0.068±0.004,0.064±0.007,0.070±0.013,0.079±0.008,0.129±0.013,0.054±0.010,0.060±0.013,0.091±0.010g.L-1;对肝药酶CYP2C9的IC50值分别为0.149±0.020,0.125±0.013,0.067±0.005,0.059±0.004,0.064±0.005,0.077±0.003,0.061±0.006,0.067±0.005,0.059±0.004,0.064±0.003,0.077±0.003g·L--1;对肝药酶CYP2C19的IC50值分别为0.056±0.010,0.091±0.008,0.104±0.010,0.105±0.008,0.091±0.010,0.070±0.006,0.062±0.008,0.104±0.010,0.094±0.010,0.085±±0.009,0.069±±0.005g.L"1;对肝药酶CYP3A4的IC50值分别为:0.0031±0.0003,0.0010±0.0004,0.0014±0.0002,0.0010±0.0003,0.0019±0.0001,0.0025±0.0005,0.0016±0.0009,0.0014±0.0002,0.0019±0.0004,0.0023±0.0003,0.0017±0.0008g·L1。Cocktail探针法对CYP1A2和CYP3A4的IC50与单一探针法数值上虽然不等同,但是结果的生物学意义一致。 2.4吸收-代谢模型的建立和验证 方法:中药复杂体系的体内过程(ADME/Tox)重点和核心是吸收和代谢环节,建立了吸收-代谢模型对于中药药效物质、复方配伍研究意义重大。针对药物体内过程的特点建立中药代谢研究的体外模型,将药物的肠吸收模型和肝微粒体代谢模型结合起来,体外模拟药物的吸收-代谢过程,在外翻肠囊的基础上,向肠囊外浴槽内注入肝微粒体CYPs底物,30min后取样,向肠囊内加入肝微粒体及还原型辅酶Ⅱ,30min、60min后取样,HPLC分析和测定吸收样品中探针药物的原型及吸收-代谢样品中原型物、代谢物。 结果:单一探针吸收-代谢验证结果显示吸收液样品中能检测到探针药物原型、吸收-代谢样品中能同时检测到原型物、代谢产物;多探针吸收-代谢也验证上述结论,该模型可用于药物的吸收和代谢过程研究。 2.5基于吸收-代谢模型的金铃子散及其配伍研究 方法:建立适合中药研究的吸收-代谢模型,将药物的肠吸收研究模型和肝微粒体代谢模型结合起来;向肠囊外浴槽内注入不同配比的金铃子散,30min后取样,加入肝微粒体及还原型辅酶Ⅱ,30min、60min后取样,HPLC定性和定量分析吸收样品中金铃子散可吸收组份及吸收-代谢样品中可吸收-代谢组份,同时采用LC-MS进行验证。 结果:金铃子散提取物中15个主要组份中的10个组份可被小肠吸收,经A-M模型代谢后出现一个新的组份峰;金铃子散吸收组份比与配伍相关,川楝子是影响主要组份吸收比(Ar)和吸收-代谢比(Mr)的主要因素,延胡索次之,方1和方9主要组份吸收比最大,吸收-代谢比的顺序:方5方6(方1)方9方4方3方7方2方8。 3结论 从中药复方对肝药酶的影响而言,金铃子散配比方对肝药酶CYP1A2活性有诱导作用,延胡索是诱导作用的主要因素;对CYP3A4酶的活性有抑制作用,配伍之后复方抑制作用显著增强,二者配伍显示出协同抑制作用;Cocktail探针药物法体外实验显示对CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19无显著抑制作用。 从代谢酶对复方作用的角度而言,建立了适合中药复杂体系研究的吸收-代谢模型并用于金铃子散复方配伍研究,金铃子散配伍可吸收组份比与方剂配伍相关,方1(川楝子:延胡索比为1:1)和方9(川楝子:延胡索比为4:3)主要组份的吸收比最大,方5、方6(方1)主要组份吸收-代谢比最大;同时从复方药代(吸收-代谢差异)层面也能阐释方剂配伍理论的内涵:君药(川楝子)是影响全方吸收、吸收-代谢的主要因素,臣使药(延胡索)是处于从属地位的因素。
【学位授予单位】:中国中医科学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R289

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【参考文献】
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中国博士学位论文全文数据库 前9条
1 成龙;基于肝药酶代谢的金铃子散复方配伍研究[D];中国中医科学院;2012年
2 袁捷;双氢青蒿复方配伍抗疟的优越性及其作用机理初步探讨[D];广州中医药大学;2000年
3 李秀玲;精制血府逐瘀复方配伍的药效物质基础研究[D];中国科学院研究生院(大连化学物理研究所);2003年
4 洪战英;延胡索乙素手性药代动力学及元胡白芷配伍影响研究[D];第二军医大学;2005年
5 李春香;关木通及其复方配伍对肾毒性的影响和作用机制[D];河北医科大学;2003年
6 付绍平;毛细管电泳在中药研究中的应用[D];中国科学院研究生院(大连化学物理研究所);2005年
7 郭宇洁;中药方剂(麻芎舒痛方)组方设计方法研究[D];中国中医科学院;2009年
8 赵宁;理中丸和四君子汤与脾虚证方证相关性的实验研究[D];中国中医科学院;2006年
9 许妍妍;基于配伍理论的痹祺胶囊药代动力学研究[D];天津大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 王伟;金铃子散不同配伍的肠吸收特征研究[D];中国中医科学院;2011年
2 何文顺;三七标准提取物复方配伍在大鼠体内过程研究[D];哈尔滨商业大学;2010年
3 张伟;以葛根异黄酮为君药治疗冠心病的复方配伍初步研究[D];重庆大学;2003年
4 于晓佳;金铃子散的两种透皮新制剂的研究[D];天津大学;2005年
5 杨晓彦;失笑散合金铃子散加味治疗气滞血瘀型前列腺炎(IIIB型)疗效观察[D];广州中医药大学;2008年
6 丁英钧;关木通肾毒性与剂量时间相关性及复方配伍减轻其毒性的实验研究[D];河北医科大学;2003年
7 陈波;中药复方配伍的数据挖掘系统的构建[D];成都中医药大学;2004年
8 黄娴;金铃子滴丸有效部位及制剂工艺研究[D];北京中医药大学;2007年
9 张广江;三个复方的GC-MS研究及四氢异喹啉衍生物的合成研究[D];西北大学;2008年
10 董欢欢;半枝莲、白花蛇舌草及其药对提取物抗氧化及清除自由基活性研究[D];南昌大学;2008年
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