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补肾降压理论及补肾降压方对自发性高血压大鼠miR-1调控心室肥厚ERK通路的影响

熊兴江  
【摘要】:文献与理论研究 高血压是心脑血管事件的重要危险因素。现代医学在降压治疗上取得长足进步,但血压达标率仍不满意。中医药在平稳降压的同时还具有多环节保护机制,但对主要终点事件的证据有待加强。 高血压病属“眩晕”范畴,从肝论治已成为现今临床治疗的‘专家共识”。但通过对历代文献的系统梳理,发现与古代的“眩晕’相比,无论在内涵、病机还是治疗上,高血压与之均存在较大差异。由于在理论认识上存在不足,临床治疗上存在错位,导致中医药降压疗效不理想。这就是照搬古代肝风理论治疗高血压病收效欠佳的根源所在。因此,对本病病机特征的认识,切莫先入为主囿于阴虚阳亢,而应忠实于临床实际,突破既往从肝论治的理论局限,重新探索其证治规律。 现代临床对高血压疾病的早期诊断、降压西药的早期干预以及不断优化与广泛运用,使升高的血压被迅速控制,直接改变了高血压病的自然进程,使其中医学病机演变规律已经发生了很大变化。进一步研究发现,肾虚是现今临床治疗高血压病面临的新问题。形成肾虚证的原因主要与年老导致的生理性肾虚,大病久病及肾导致的病理性肾虚,降压西药的不良反应,以及降压西药的治疗作用密切相关。因此,肾虚是现今高血压病病机关键,而补肾降压则为其重要治疗策略。 “补肾降压方”是基于补肾降压的治则治法而形成的治疗高血压病的经验方。前期文献及临床研究显示,本方在改善高血压病患者肾虚证的同时,还能平稳降压。围绕“稳定血压”及“保护靶器官”这两大目标,本实验旨在探讨中药对血压、心率、左心室肥厚的影响及其调控机制,为补肾降压这一新策略提供实验依据。 实验研究 目的:观察补肾降压方对自发性高血压大鼠(spontaneous hypertensive rat, SHR)血压、心率及心室肥厚的影响,并探讨其对microRNA-1调控SHR心室肥厚ERK信号通路的影响。 方法:以12周龄WKY大鼠为对照,将12周龄SHR大鼠随机分为SHR空白组、补肾大剂量组、补肾中剂量组、补肾小剂量组、卡托普利组,连续灌胃8周,每2周采用套尾法测定SHR清醒状态下尾动脉收缩压、心率。在22周龄时处死动物,观察心肌组织病理学切片,计算左心室质量指数,Rea-1time PCR检测心肌BDNF, Ras, ERK1/2, c-fox mRNA的表达,Western blot检测心肌BDNF, Ras, ERK1/2, c-fox的蛋白表达,qRT-PCR检测大鼠左心室心肌组织miRNA-1表达。 结果:(1)血压:卡托普利组及补肾大、中、小剂量组分别与SHR空白组相比较,血压均有不同程度的降低,差异有统计学性意义(P0.05)。其中卡托普利组降压幅度明显,与补肾中、小剂量组相比差异有统计学性意义(P0.05),而与补肾大剂量组比较则无差异(P=0.257)。 (2)心率:与SHR空白组相比较,补肾大剂量组心率下降幅度明显,差异有统计学性意义(P0.01),而其余各组心率下降不显著。与卡托普利组相比,补肾大剂量组心率下降明显,差异有统计学性意义(P0.05),而其余各组心率下降不显著。 (3)左心室心肌质量指数:与WKY组相比,SHR空白组、卡托普利组及补肾降压方大、中、小剂量组均显著升高,差异具有显著统一学意义(P0.01);与SHR空白组相比,WKY组出现显著性差异,具有显著统计学意义(P0.01),而卡托普利组及补肾降压方大剂量组也显示有差异,具有统计学意义(P0.05);与卡托普利组相比,WKY组显著降低,差异具有显著的统计学意义(P0.01),而SHR空白组显著增加,差异具有统计学意义(P0.05)。 (4) BDNF, Ras, ERK1/2及c-fox mRNA:①在BDNF mRNA表达方面,与WKY组比较,SHR空白组、卡托普利组以及补肾大、中、小剂量组心脏BDNF mRNA含量均有显著升高(P0.01);与SHR空白组比较,WKY组、卡托普利组与补肾大剂量组心脏BDNF mRNA含量均有显著降低(P0.01),补肾中剂量组含量也降低,差异有统计学意义(P0.05),补肾小剂量未见显著性差异(P0.05);与卡托普利组比较,WKY组、SHR空白组及补肾中、小剂量BDNF mRNA含量显著升高,差异具有显著统计学意义(P0.01),补肾大剂量组含量也升高,差异具有统计学意义(P0.05)。 ②在Ras mRNA表达方面,与WKY组比较,SHR空白组以及补肾小剂量组心脏Ras mRNA含量均有显著升高(P0.01),补肾大、中剂量组升高(P0.05),而卡托普利组未见显著性差异(P0.05);与SHR空白组比较,WKY组、卡托普利组与补肾大、中剂量组心脏Ras mRNA含量均有显著降低(P0.01),补肾小剂量组含量无统计学意义(P0.05);与卡托普利组比较,SHR空白组及补肾小剂量Ras mRNA含量显著升高,差异具有显著统计学意义(P0.01), WKY组、补肾大、中剂量组含量也升高,但差异无统计学意义。 ③在ERK1/2mRNA表达方面,与WKY组比较,SHR空白组以及补肾小剂量组心脏ERK1/2mRNA含量均有显著升高(P0.01),补肾大、中剂量组升高(P0.05),而卡托普利组未见显著性差异(P0.05);与SHR空白组比较,WKY组、卡托普利组与补肾大、中剂量组心脏ERK1/2mRNA含量均有显著降低(P0.01),补肾小剂量组含量无统计学意义(P0.05);与卡托普利组比较,SHR空白组及补肾小剂量ERK1/2mRNA含量显著升高,差异具有显著统计学意义(P0.01),WKY组、补肾大、中剂量组含量也升高,但差异无统计学意义(P0.05)。 ④在c-fox mRNA表达方面,与WKY组比较,SHR空白组、卡托普利组以及补肾大、中、小剂量组心脏c-fox mRNA含量均有显著升高(P0.01);与SHR空白组比较,WKY组、卡托普利组与补肾大、中、小剂量组心脏c-fox mRNA含量均有显著降低(P0.01);与卡托普利组比较,WKY组、SHR空白组及补肾大、中、小剂量c-fox mRNA含量显著升高,差异具有显著统计学意义(P0.01)。 (5)mirRNA-1:与WKY组比较,卡托普利组未见统计学意义(P0.05),而SHR空白组及补肾大、中、小剂量组均显著降低,差异具有统计学意义(P0.05);与SHR空白组比较,WKY组、卡托普利组与补肾大、中、小剂量组心脏mirRNA-1表达均显著升高,差异具有统计学意义(P0.05);与卡托普利组比较,WKY组与补肾大剂量差异未见统计学意义(P0.05),而SHR空白组及补肾中、小剂量组均显著降低,差异具有统计学意义(P0.05)。 结论:(1)补肾降压方能够在SHR模型上稳定血压,减慢心率;(2)补肾降压方能在一定程度上逆转心室肥厚;(3)高血压心室肥厚可能与下调micro RNA-1水平进而促使ERK信号通路及其关键靶标过表达有关;(4)补肾降压方逆转高血压心室肥厚的作用机制可能与上调microRNA-1水平进而抑制ERK信号通路及其关键靶标过表达有关;(5)补肾降压方各剂量组之间呈现出一定的剂量依赖性,且大剂量时降压,减慢心率,逆转心室肥厚,上调microRNA-1水平,及抑制ERK信号通路作用明显。


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