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《中国中医科学院》 2018年
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冠心病痰瘀互结证分子网络机制探究

许伟明  
【摘要】:研究目的探究冠心病痰瘀互结证分子网络机制。材料与方法第一步,整合CADgene数据库、Pubmed文献、孟德尔人类遗传数据库(the Online Mendelian Inheritance in Man database,OMIM)、GWAS 数据库(Genome-Wide Association Study,GWAS)共4类不同来源的冠心病的疾病-基因关系。第二步,将冠心病相关基因映射到STRING V9.1蛋白质相互作用网络(Protein-Protein Interaction,PPI),根据富集情况确定冠心病疾病相关分子网络模块(疾病模块)。第三步,将人类症状-疾病网络(Human Symptoms-Disease Network,HSDN)得到的冠心病痰瘀互结证症状-基因关系投射到疾病模块,根据富集情况确定冠心病痰瘀互结证相关分子网络模块(证候模块)。从三个方面对证候模块进行初步验证:①已知的活血或化痰方-药物-有效成分-靶点关系(数据库Herb Ingredients'Targets,HIT)。选择丹参饮和桃红四物汤(冠心病活血方)、瓜萎薤白半夏汤和黄连温胆汤(冠心病化痰方)4首经方作为方证相应反佐。②已知的冠心病西药-靶点关系(Therapeutic Target Database,TTD和DrugBank数据库)。③表型-基因关系(Human Phenotype Ontology,HPO)第四步,将文献综述中报道的冠心病痰瘀互结证相关指标对应基因投射到证候模块,并计算文献报道相关指标在证候模块中所处的位置。文献报道的相关指标与证候模块重合的基因及其在证候模块直接连接的其他基因(即First Neighbors,最近的邻居节点)构成冠心病痰瘀互结证相关分子网络。第五步,利用横断面、对照、小样本、配对研究设计,采用临床样本表达谱测序(RNA测序)。同时进行分组比较分析和相关性分析确定冠心病痰瘀互结证相关基因。第六步,文献报道、分子网络数据挖掘与临床研究相互佐证,数据挖掘和临床研究分别得到的相关基因共同显著相关的通路与冠心病痰瘀互结证密切相关。研究结果(1)共得到1056个冠心病疾病相关基因形成的基因集。(2)共得到8个冠心病相关疾病模块(Module 195,204,95,203,194,212,59,146)。(3)共得到2个证候模块(Module195,95)。初步验证结果显示:Module 95中出现19个活血方-药物-有效成分-靶点,15个化痰方-药物-有效成分-靶点,7个冠心病西药-靶点,3对症状-基因关系。Module 195中出现3个活血方-药物-有效成分-靶点,1个化痰方-药物-有效成分-靶点,4个冠心病西药-靶点,未发现症状-基因关系。(4)得到2个与冠心病痰瘀互结证密切相关的分子网络。其中Module 95包含文献综述报道8个相关基因,Module 95中与这8个基因直接相连节点组成冠心病痰瘀互结证分子网络A。Module 195包含文献报道的1个基因,Module 195中与这1个基因直接相连节点组成冠心病痰瘀互结证分子子网络B。(5)冠心病痰瘀互结证横断面、小样本、配对、对照临床研究,纳入健康对照组9例,疾病组为21例(冠心病痰瘀互结证8例、冠心病痰湿非血瘀证11例、冠心病非痰非瘀证为2例)。经分组比较分析和相关性分析,共得到118个冠心病痰瘀互结证相关基因。(6)数据挖掘和临床研究相互佐证结果显示:冠心病痰瘀互结证显著相关的通路为 Leukocyte Extravasation Signaling,TIMP-3、MMP-8、MMP-9 可能发挥了关键作用。研究结论本文通过数据挖掘及临床验证,发现冠心病痰瘀互结证与Leukocyte Extravasation Signaling 通路密切相关,其中 MMP-8、MMP-9/TIMP-3 可能发挥了关键作用。进一步分析其功能,提示冠心病痰瘀互结证与炎症反应密切相关。
【学位授予单位】:中国中医科学院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R259

【参考文献】
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