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《中国食品药品检定研究院》 2015年
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利用混合杂质对照物质评价β-内酰胺类抗生素色谱系统的策略

张一竹  
【摘要】:对药品进行质量控制是保证药品安全有效的基础和前提,而药品杂质控制是药物质量控制研究的重要内容。随着“杂质谱控制”理念逐渐成熟,选择一个能够有效分离所有杂质的分离分析方法已成为杂质分析的前提。目前,利用反相液相色谱系统分析有关物质仍是药品杂质谱控制的主要手段。当一个已建立的有关物质HPLC分析方法在不同实验室间转移(Transfer)时,如何确保色谱系统的有效性和重现性至关重要。本文提出在HPLC分析方法转移中,利用混合降解杂质对照物质建立系统适用性试验评价标准,对色谱系统的分离度和重现性进行评价的策略。以β-内酰胺类抗生素为研究对象,利用混合杂质对照物质评价色谱系统的策略包括以下五个部分:第一,混合降解杂质对照物质的评价。首先确定混合杂质对照物质所要包含的目标杂质,然后根据目标杂质的来源,设计酸、碱、光、热、氧化等强制降解实验,在特定降解条件下获得包含难分离物质对在内的目标杂质,制成混合杂质对照物质。最后对已经制备得到的混合杂质对照物质进行分析,评价其是否符合上述设计要求。第二,混合杂质对照物质中各杂质结构推测。利用柱切换LC-MS方法并结合头孢菌素类抗生素及其杂质的质谱裂解规律对制备得到的混合杂质对照物质中的各杂质进行结构推测,明确每种杂质的来源和结构。第三,利用混合杂质对照物质建立系统适用性试验评价标准。选择适宜参数范围内的12根色谱柱分别分析混合杂质对照物质,选择保留时间合适且所有杂质都得到有效分离的色谱图作为标准色谱图,建立系统适用性试验评价标准,并对每一个杂质进行定位,设定理论塔板数、分离度、拖尾因子等检测指标。第四,利用混合杂质对照物质评价色谱系统。针对不同实验室间色谱柱选择性的差异,利用固定相与流动相之间的互补性,调整流动相比例、p H值、柱温、流速等因素,重现标准色谱图。如果满足系统适用性试验要求,那么,该色谱系统便达到了分离控制杂质的目的,证明接收实验室具有完成分析测试的能力。第五,采用试验设计(Design of Experiment,DOE)理念优化HPLC分析方法。在系统适用性试验中,如果不能通过调整流动相来弥补不同色谱柱之间的保留行为差异,重现标准色谱图,说明该色谱系统分离控制杂质的能力不能满足系统适用性试验要求。以混合杂质对照物质中难分离物质对的分离度为指标,采用试验设计理念优化HPLC分析方法可以提高色谱系统的分离能力。
【学位授予单位】:中国食品药品检定研究院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R917

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