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《中国食品药品检定研究院》 2015年
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江苏省HFMD病原谱研究及柯萨奇B3疫苗评价小鼠模型的初步建立

卞莲莲  
【摘要】:手足口病(Hand,foot and mouth disease,HFMD)是一种婴幼儿人群常见的急性传染病,近年来在世界范围特别是亚太地区广泛流行。肠道病毒(Enterovirus,EV)为引起HFMD的主要病原体,其中人类肠道病毒71型(Enterovirus A71,EV-A71)和柯萨奇病毒A组16型(Coxsackievirus A16,CV-A16)因引发多个国家或地区的HFMD暴发而受到广泛关注。然而HFMD病原谱以及主要病原的疫苗学研究仍存在诸多亟需解决的问题,主要表现为:1.目前缺乏HFMD发病率和基于发病率的病原谱资料,阐明HFMD发病率及病原谱对评估HFMD的疾病负担,针对性的研发疫苗具有重要意义;2.肠道病毒的遗传物质在流行中易发生变异,导致流行毒株及其引发的HFMD症状的复杂性,因此需明确EV-A71/CV-A16以及其他肠道病毒的分子流行特征,以确定有效的疫苗株;3.EV-B组病毒除引起HFMD外,易导致病毒性心肌炎、脑炎等重症疾病,目前尚无针对CV-B组特别是CV-B3的疫苗,开展CV-B3动物模型和疫苗研究,可为研发防控病毒性心肌炎疫苗提供数据。针对上述HFMD病原学以及CV-B3的疫苗学研究方面存在的问题,本研究采用主动监测和病例报告结合的方法对江苏省HFMD的发病率和病原谱进行研究,同时分析HFMD主要病原的分子流行特征,初步建立CV-B3动物模型,开展了灭活疫苗免疫保护效果研究。1.对江苏省EV-A71疫苗Ⅲ期临床9442例对象进行为期两年的前瞻性队列研究,采用主动监测方法获得了2012-2013年该人群中HFMD的发病率为150.9/1000人年,前5位发病率(1000人年)的肠道病毒依次为CV-A16(54.5)、CV-B3(14.2)、CV-A10(8.5)、EV-A71(5.9)和CV-A6(5.7);2012-2013年该人群HFMD病原谱为CV-A16(36.1%)、CV-B3(9.3%)、CV-A10(5.6%)、CV-A6(3.7%)、E9(3.1%)、EV-A71(2.2%)、CV-A2/CV-A12/CV-A22/CV-A14/E16(1.9%)、CV-A8/CV-A9/E3/E11/E24(1.2%)、CV-A1/CV-A4/CV-B5/CV-A21/E6/E18/E19(0.6%)、未分型肠道病毒(8.6%)和非肠道病毒(25.0%)。2.采用病例报告研究获得2013-2014年该人群中HFMD的发病率为29.9/1000人年,前5位发病率(1000人年)的肠道病毒依次为EV-A71(4.2)、CV-A16(1.2)、CV-A22(1.1)、CV-A6(0.9)和CV-A24(0.7)。2013-2014年该人群HFM D病原谱:EV-A71(14.2%)、CV-A16(3.9%)、CV-A22(3.5%)、CV-A6(2.8%)、CV-A24(2.5%)、CV-A10/CV-B3/E6(2.1%)、CV-B5(1.8%)、E9(1.4%)、CV-A9/CV-B4(1.1%)、CV-B2/E1/E11(0.7%)、CV-A1/CV-A2/CV-A20/E3/E7/E15/E16/E21/E25/EV-B69/EV-C99(0.4%)、未分型肠道病毒(6.4%)和非肠道病毒(51.8%)。应用二代测序在肠道病毒阴性病例标本中检测到阳性率较高的链球菌和人类疱疹病毒5型,在HFMD病原谱中构成比分别为27.9%和47.8%。3.对两年间引起HFMD的主要肠道病毒进行分离和序列分析,获得EV-A71、CV-A16、CV-A6等毒株的分子进化特征:2012-2014年间EV-A71毒株为C4a亚型不同分支毒株共流行;两年间流行的CV-A16毒株分别属于B2a亚型不同分支;2012年CV-A6毒株为F2和F3亚型共流行,而2013年主要流行F3亚型毒株;2012年流行的CV-A10毒株属于基因型C和D;2012年流行的CV-B3毒株属于D2亚型不同分支。4.应用分离的CV-B3强毒株(286/CV-B3),初步建立了疫苗评价用小鼠模型,并利用该模型对制备的CV-B3灭活疫苗的保护效果进行评价。结果显示灭活疫苗免疫的小鼠在应用强毒株286/CV-B3攻毒时,呈现较好的保护效果。综上所述,本研究获得了2012-2014年江苏省婴幼儿人群HFMD的发病率和病原谱,提出HFMD多价疫苗应包括病原谱中比例较高且危害较大的CV-B3和CV-A6。为解决CV-B3疫苗研究中存在的瓶颈,初步建立了CV-B3疫苗评价的小鼠动物模型,并对CV-B3灭活疫苗保护效果进行了研究,为HFMD的防控以及CV-B3疫苗研发提供了依据和工具。
【学位授予单位】:中国食品药品检定研究院
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2015
【分类号】:R-332;R392

【参考文献】
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