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《中国医药工业研究总院》 2016年
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熊果酸及其衍生物纳米晶的研究

皮佳鑫  
【摘要】:天然活性成分熊果酸(Ursolic Acid,UA)具有多种药理活性,特别是抗肿瘤活性备受关注,具有潜在成药价值。由于其溶解性和渗透性差,生物利用度低,影响药效发挥。改善UA的溶解性,优化其药动学属性,研究多种给药途径的适用性,提高生物利用度很有必要。纳米晶(Nanocrystals,NC)技术或纳米混悬(Nanosuspension,NS)技术,能够明显改善难溶性药物的溶解度和溶出速率,且适用于包括注射、口服在内的多种给药途径,纳米晶或纳米混悬制剂具有独特的药代动力学属性,有很好的应用前景。因此,本文采用纳米晶技术解决UA生物利用度问题,提出两种研究策略:设计口服UA-NC,提高UA的口服生物利用度;研究注射给药途径,设计具有缓释特性的UA衍生物-NC,通过肌肉注射给药实现缓慢释药,提高UA生物利用度。本文首先以提高口服生物利用度为目标,以纳米晶技术为手段,探讨不同处方工艺所制备的UA-NC对UA口服吸收的影响。分别采用溶剂沉淀(Solvent Precipitation,SP)法和高压均质(High Pressure Homogenization,HPH)法制备UA-NC,确定了不同制备方法的较优工艺参数和条件。采用星点设计-效应面法对高压微射流均质法进行了影响因素考察,确定了影响因素泊洛沙姆188含量、均质压力、均质时间对UA-NC的平均粒径、粒径分布和Zeta电位等指标的关系。初步考察了UA-NC的冻干条件以及冻干再分散性。扫描电镜结果表明,HPH法所得UA-NC呈细小的短杆形,而SP法所得UA-NC为近球形不规则颗粒。差示扫描量热和粉末X射线结果均表明,在HPH过程中,有部分UA转化为无定形态,而SP法UA-NC全部以无定形态存在。体外溶出试验表明UA-NC显著提高了UA的溶出速率。以50 mg/kg的剂量灌胃给以不同工艺制备的UA-NC后,HPH组和SP组Cmax分别为UA原药组的2.4和3.5倍,AUC0-∞分别是原药的2.5倍和3.8倍,显著增加了UA的口服生物利用度。同时,消除速率显著降低,体内滞留时间延长。其次,本文以研究UA长效注射给药制剂为目标,通过设计和制备UA衍生物NC,探讨UA及其衍生物NC长效注射给药的适用性以及化合物结构对UA及其衍生物NC体内药代动力学的影响。分别合成了C-3位衍生物乙酰氧基熊果酸(AUA)和辛酰氧基熊果酸(OUA)以及C-28位衍生物熊果酸乙酯(UAA)和熊果酸辛酯(UAO)。采用HPH法制备的衍生物NC,药物粒子以无定形态存在于混悬介质中,平均粒径约为300 nm。四种不同衍生物NC大鼠肌注给药的药代动力学结果表明,与等剂量UA-NC肌注给药相比,AUA和OUA组Tmax相近,Cmax明显降低。UAA和UAO组,Tmax显著延长,Cmax显著降低,AUC0-∞显著提高,血浆清除率CL/F显著降低,具有较UA-NC更为明显的缓释特征。四种衍生物肌注给药后大鼠体内的UA暴露量均较低,且随着衍生化碳链增加而呈进一步降低的趋势,有待进一步研究。
【学位授予单位】:中国医药工业研究总院
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R943

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