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《北京市结核病胸部肿瘤研究所》 2017年
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基于多组学的结核病发病分子机制核心复杂网络系统的发现及预测诊断模型构建的研究

刘京铭  
【摘要】:目的:当前全球结核病的防控形式严峻,亟待对其发病机制有更深的认识,并基于此发展更有效的防控策略和方法。本研究希望从多生物组学的角度寻找结核病的发病分子机制核心复杂网络系统,并基于此构建可用于结核病高危人群筛选的结核病预测诊断模型,为新的结核病防控策略提供可用方法和工具,实现结核病的精准预防。同时,希望在研究中论证多组学层面类中心法则的相关证据,为今后理论生物学的发展提供依据。方法:本研究为基于多生物组学大数据和计算机算法的Transomics研究。首先,通过各大国际生物组学数据库获得基因组、核组、转录组和蛋白组的相关数据。而后,对来自基因组和转录组的数据,分别通过PLINK和limma等常规分析流程,获得每个基因变异位点和基因表达的疾病相关统计值。然后,对现有的核组数据进行整合、网络丛集化,并联合基因组和转录组的疾病相关统计结果进行染色质疾病相关性分析,获得结核病相关染色质疾病模块。再后,基于获得的结核病相关染色质模块中的基因变异位点信息,利用机器学习的方法初步构建结核病预测诊断模型。继之,对蛋白组数据进行整合,构建蛋白质间相互作用网络,对核组与蛋白组学的标准化网络矩阵进行相关性分析,论证多组学层面类中心法则。最后,将蛋白质相互作用网络与已获得的结核病相关染色质疾病模块进行整合,通过网络分解的方法获得结核病发病分子机制核心复杂网络系统,以此对结核病预测诊断模型进行优化,并通过ROC分析验证其分类效果。结果:基因组学数据经分析后,在未统计矫正状态下共有49236个p值0.05的SNPs位点被发现。转录组数据经基因差异表达分析,共筛选到1594个差异表达基因,其中738个基因上调,856个基因下调。核组数据经整合成为3044*3044的标准化矩阵,通过丛集的划分和染色质疾病相关性分析获得的结核病相关染色质疾病模块中包含101417个SNPs,以此构建的结核病预测诊断模型AUC达到了0.926,敏感性和特异性均分别为0.87和0.866,均超过了0.85,处于高分类效果的水平。蛋白质组数据以核组的标准化矩阵为基准进行整合并与核组的矩阵进行分析后发现两者之间存在相关性,证明染色质高级结构与蛋白质相互作用之间有生物学关联。经结核病相关染色质模块与蛋白质间相互作用网络整合后,形成的结核病发病分子机制复杂网络系统包含了5846个节点和458653条边,经层次聚类分析后得到的结核病发病分子核心网络包含2015个节点和61318条边,再通过iNP算法分析后获得了15个内核网络单位,包含228个基因。基于内核单位和前向搜索算法优化后的结核病预测诊断模型的AUC为0.841,敏感性和特异性分别为0.768和0.769,而所包含的SNPs参数数量为2260个,在没有大幅牺牲分类效能的情况下,将模型参数减少到原模型的1/50水平,实现了应用现有技术成本可控的目的。结论:本研究应用基因组、核组、转录组和蛋白组等多组学的生物大数据,通过Transomics的研究方法,初步找到了TB发病分子机制核心复杂网络系统及其内核单位,并在此基础之上应用机器学习的方法构建了有较佳分类效果的TB预测诊断模型,为TB高危人群的筛选提供了备用工具。在理论生物学层面,本研究找到了一些多组学类中心法则存在的线索,为今后该理论的形成与完善做了部分先期探索性工作。复杂性疾病发病分子机制方面,本研究初步探索构建了可能适合一般复杂性疾病的多组学分析流程,同时找到了验证基因间相互关系重要性的部分证据,提示在今后相关的研究中需要对其予以重视。最后,由于本研究为基于生物大数据和计算机算法的Transomics研究,研究所得到的结论还有待于今后的实验室工作、临床及流行病学等层面研究的进一步深入剖析与验证。
【学位授予单位】:北京市结核病胸部肿瘤研究所
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2017
【分类号】:R52

【参考文献】
中国期刊全文数据库 前1条
1 戴垚垚;张侠;陆伟;许卫国;唐少文;沈洪兵;王建明;;染色体18q11.2区域遗传变异与活动性肺结核易感性的关联研究[J];中华疾病控制杂志;2012年03期
中国硕士学位论文全文数据库 前1条
1 郑伟;肺结核分子流行病学研究[D];宁波大学;2014年
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前2条
1 李剑鹏;周德玫;甘楚林;黄俊;黄一明;;血清Fe和血小板检测对结核病活动性判断的临床价值[J];海南医学;2016年01期
2 黄莉芳;姜伟;王群刚;戴垚垚;丰燕;仇桑桑;吕洁琼;王建明;;维生素D及其受体基因遗传多态与结核病发病风险的关联研究[J];中华疾病控制杂志;2013年10期
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前2条
1 蔡凤珠;白云;李盛;施贵昌;张懿行;;上海市浦东新区2000-2009年肺结核病流行病学特征分析[J];中华疾病控制杂志;2010年08期
2 李建华;刘晓红;;江西省赣州市章贡区1997-2006年肺结核发病特征分析[J];中华疾病控制杂志;2010年08期
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