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《南方医科大学》 2011年
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Tiam1、Ki67和p53蛋白在肺癌中的表达及预后意义

李玉梅  
【摘要】:肺癌的发病率和死亡率近年来一直呈上升趋势,已成为21世纪全球面临的严峻的健康问题。在中国,预计到2025年,肺癌患者将达到100万,居世界第1位。研究肺癌的发生、发展及治疗和预后的相关问题一直以来都是医学界面临的重要课题。 Tiam1即T淋巴瘤侵袭和转移诱导因子1,是鸟核苷酸交换因子(GEF),与多种肿瘤细胞的侵袭、转移密切相关,如乳腺癌、结肠癌;但也有学者认为Tiam1有抑制肿瘤侵袭转移的作用。有研究表明Tiam1过表达与非小细胞肺癌的发展、淋巴结转移及预后有密切关系,Tiam1的过表达是肝癌、鼻咽癌、前列腺癌独立的预后因子。有关肺癌中Tiam1表达的研究基于定性分析,其量化特点及基于量化改变的变化规律,Tiam1、Ki67和p53蛋白三者联合检测在肺癌预后中的作用,尚未见报道。 Ki67是目前应用广泛的细胞增殖标记之一,在人类多种恶性肿瘤中过度表达,对协助诊断、分析预后及指导治疗都具有重要的意义。关于Ki67与肺癌临床病理特征的关系目前意见不一,Ki67与肺癌预后的关系也一直是研究热点。p53基因是一种重要的肿瘤抑制基因,肿瘤的发生、发展和转移与p53基因突变有一定关系。p53突变普遍存在于肺癌癌变的过程中,有研究表明p53的表达与肺癌的临床分期、肿瘤大小、淋巴结转移等相关,但也有研究结果表明他们之间并无明显相关性。为探讨Tiam1、Ki67和p53蛋白在肺癌中的表达,阐明其联合检测在肺癌预后中的意义,并定量揭示Tiaml在肺癌组织中的表达特点及变化规律,我们设计了本课题。 目的 定量揭示Tiam1、Ki67和p53蛋白在肺癌组织中的表达特点及变化规律,从蛋白量化水平共同探讨Tiam1、Ki67和p53与肺癌的关系,阐明三者联合检测对于肺癌预后的作用。 材料和方法 一、Tiaml在肺癌细胞及组织中表达的定量分析 免疫组织化学技术检测三株肺癌细胞株(A549、GLC-82、H460)、肺癌石蜡组织芯片(包含102例肺癌组织、20例正常成人肺组织、20例胎儿肺组织)、205例肺癌组织、37例肺癌淋巴结转移灶中Tiam1蛋白的表达;用计算机图像分析技术定量测试各例样品中Tiam1蛋白表达的阳性单位(PU值)。实时荧光定量RT-PCR方法检测肺癌细胞株(A549、GLC-82、H460)中Tiam1 mRNA的表达。 二、Ki67和p53在肺癌细胞及组织中表达的定量分析 免疫组织化学技术检测三株肺癌细胞株(A549、GLC-82、H460)、84例肺癌组织、14例肺癌淋巴结转移灶中Ki67和p53蛋白的表达;用计算机图像分析技术定量测试各例样品中Ki67和p53蛋白表达的阳性单位(PU值)。 三、Tiam1、Ki67和p53蛋白表达的相关关系研究 205例Tiam1、Ki67和p53蛋白表达的免疫组化检测和定量测试同前;根据染色程度和染色细胞所占百分比进行评分,半定量判定:≥4分为高表达,0~3分为低表达。 四、Tiam1、Ki67和p53在肺癌预后中的生存分析 采用病例资料摘录和随访研究相结合的方法,收集2000-2006期间在南方医院住院手术治疗的原发性肺癌患者临床和随访资料,结合Tiam1、Ki67和p53蛋白的表达检测结果进行生存分析。 结果 一、Tiam1在肺癌细胞及组织中表达的定量分析 1、H460细胞Tiam1的PU值大于A549、GLC-82细胞Tiam1的PU值,差异有统计学意义(P=0.032,P=0.000);A549细胞Tiam1的PU值与GLC-82细胞的PU值基本相同,差异无统计学意义(P=0.084)。 2、H460细胞中Tiam1 mRNA的表达高于A549细胞和GLC-82细胞,差异均有统计学意义(P=0.000,P=0.000);A549细胞中Tiam1 mRNA的表达高于GLC-82细胞,但差异未显示出统计学意义(P=0.067)。 3、肺鳞癌、腺癌、大细胞癌癌细胞Tiam1的PU值均大于正常成人肺泡Ⅱ型上皮细胞和胚胎肺泡上皮细胞Tiam1的PU值,差异有统计学意义(P0.05)。肺小细胞癌癌细胞Tiam1的PU值大于正常成人肺泡Ⅱ型上皮细胞和胚胎肺泡上皮细胞Tiam1的PU值,但差异未显示出统计学意义(P=0.254、P=0.283)。正常成人肺泡Ⅱ型上皮细胞Tiam1的PU值,与胚胎肺泡上皮细胞Tiam1的PU值基本相同,差异无统计学意义(P=0.916)。有淋巴结转移的肺癌原发灶癌细胞Tiam1的PU值大于无淋巴结转移的肺癌原发灶癌细胞PU值,差异有统计学意义(P=0.000);原发灶和淋巴结转移灶之间癌细胞PU值基本相同,差异无统计学意义(P=0.836)。TNMⅢ-Ⅳ期肺癌癌细胞Tiam1的PU值大于TNMⅠ-Ⅱ期肺癌癌细胞PU值,差异有统计学意义(P=0.008)。肺癌癌细胞Tiam1蛋白的PU值与肺癌病人的性别、年龄、大体类型、分化程度无关(P0.05)。 4、肺鳞状细胞癌癌细胞Tiam1的PU值小于肺腺癌、肺大细胞癌及肺小细胞癌癌细胞,差异有统计学意义(P=0.000);肺鳞状细胞癌癌细胞Tiam1的PU值小于肺腺鳞癌,但差异无统计学意义(P=0.06)。肺腺癌、肺腺鳞癌、肺大细胞癌、肺小细胞癌之间Tiam1的PU值基本相等,差异无统计学意义(P0.05)。未分化肺癌癌细胞Tiam1的PU值大于中低分化癌细胞的PU值(P=0.011),差异有统计学意义。高分化肺癌与未分化肺癌、中低分化肺癌癌细胞Tiam1的PU值基本相同,差异无统计学意义(P=0.813,P=0.133)。女性患者肺癌癌细胞Tiam1的PU值大于男性患者(P=0.000);有淋巴结转移的肺癌癌细胞Tiam1的PU值大于无淋巴结转移的肺癌癌细胞(P=0.004);淋巴结转移灶肺癌癌细胞中Tiam1的PU值大于原发灶中肺癌癌细胞PU值(P=0.001); TNMⅢ-Ⅳ期的肺癌癌细胞Tiam1的PU值大于TNMⅠ-Ⅱ期的肺癌癌细胞PU值(P=0.000),差异均有统计学意义。肺癌癌细胞Tiam1蛋白的PU值与肺癌病人的年龄、吸烟史、肿瘤大体类型和远处转移无关。 二、Ki67和p53在肺癌细胞及组织中表达的定量分析 1、H460细胞Ki67的PU值大于A549、GLC-82细胞的PU值,差异有统计学意义(P=0.000,P=0.001);A549细胞与GLC-82细胞之间Ki67的PU值基本相同,差异无统计学意义(P=0.901)。H460细胞p53的PU值大于A549、GLC-82细胞的PU值,A549细胞p53的PU值大于GLC-82细胞的PU值,差异均有统计学意义(P=0.000,P=0.000,P=0.000)。 2、有淋巴结转移的肺癌癌细胞核Ki67的PU值大于无淋巴结转移的肺癌癌细胞,转移灶Ki67的PU值大于相应原发灶的PU值,差异有统计学意义(P=0.035,P=0.019);有淋巴结转移和无淋巴结转移肺癌之间癌细胞p53的PU值基本相同,差异无统计学意义(P=0.556),但转移灶p53的PU值大于相应原发灶PU值,差异有统计学意义(P=0.008)。肺癌癌细胞核Ki67、p53的PU值与患者性别、年龄、吸烟史、肿瘤大体类型、肺癌的分化程度、远处转移和TNM分期无关(P0.05) 三、Tiam1、Ki67和p53蛋白表达的相关关系研究 1、从定量及半定量角度分析肺癌组织中Tiam1、Ki67和p53蛋白表达的相关性,结果均显示:Ki67与p53之间呈正相关关系,但是相关关系并不密切(Spearman相关系数为0.209, P=0.003; Pearson相关系数为0.332,P=0.000);p53与肿瘤最大面积呈正相关关系,但是相关关系不密切(Pearson相关系数为0.153, P=0.028); Tiam1与Ki67、Tiam1与p53、Tiam1和Ki67与肿瘤最大面积之间均无相关性(P0.05)。 2、Ki67和p53蛋白表达一致性分析有统计学意义(P=0.003),但是一致性差(Kappa=0.200); Tiam1与Ki67、Tiam1与p53一致性分析无统计学意义(P=0.949,P=0.714),表明三者一致性差。 四. Tiam1、Ki67和p53在肺癌预后中的生存分析 1、肺癌患者1-8年生存率分别为80%、59%、42%、34%、30%、22%、17%、13%。 2、肺癌患者临床病理特征与患者预后的单因素分析,结果显示:淋巴结转移、TNM分期、化疗、Ki67、Tiam1、Ki67和Tiam1联合检测,Ki67和p53联合检测,Tiam1和p53联合检测,Ki67、p53和Tiam1联合检测这些因素与患者预后的生存时间有关,差异均有统计学意义(P0.05)。性别、年龄、吸烟史、大体类型、组织学类型、分化程度、p53表达对患者预后的生存时间无显著影响,差异均无统计学意义(P0.05)。 3、Ki67和Tiam1联合检测肺癌a组(Ki67高表达/Tiam1高表达),b组(Ki67高表达/Tiam1低表达),c组(Ki67低表达/Tiam1高表达),d组(Ki67低表达Tiam1低表达)四组患者生存期的变化:a、b、c、d组的中位生存时间分别为18、35、34、54个月,四组生存时间差异有统计学意义(P=0.006);a组1-8年生存率分别为76%、46%、25%、18%、16%、16%、11%及7%;b组1-8年生存率分别为81%、64%、49%、38%、35%、28%、28%及17%;c组1-8年生存率分别为82%、65%、47%、39%、33%、20%、16%、16%及16%;d组1-8年生存率分别为86%、69%、58%、55%、46%、26%、19%及19%。a、b、c、d四组间3、4、5年生存率比较,差异有统计学意义(P=0.004,P=0.003,P=0.007),其中a组生存率最低,d组生存率最高。四组间1、2、6、7、8年生存率差异无统计学意义(P0.05)。 4、Ki67和p53联合检测肺癌A组(Ki67高表达/p53高表达),B组(Ki67高表达/p53低表达),C组(Ki67低表达/p53高表达),D组(Ki67低表达/p53低表达)四组患者生存期的变化:A、B、C、D组的中位生存时间分别为30、16、31、43个月,四组生存时间差异有统计学意义(P=0.004);A组1-8年生存率分别为86%、59%、43%、34%、32%、32%、24%及10%;B组1-8年生存率分别为69%、47%、26%、17%、15%、9%、9%及9%;C组1-8年生存率分别为77%、62%、50%、38%、38%、19%、6%及6%;D组1-8年生存率分别为88%、71%、53%、50%、40%、25%、21%及21%。A、B、C、D四组间1、3、4、5、6年生存率比较,差异有统计学意义(P=0.041,P=0.018, P=0.003,P=0.026,P=0.018),其中B组生存率最低,D组生存率最高。四组间2、7、8年生存率差异无统计学意义(P0.05)。 5、p53和Tiam1联合检测肺癌①组(p53高表达/Tiam1高表达),②组(p53高表达/Tiam1低表达),③组(p53低表达/Tiam1高表达),④组(p53低表达/Tiam1低表达)四组患者生存期的变化:①、②、③、④组的中位生存时间分别为20、56、25、27个月,四组生存时间差异有统计学意义(P=0.047);①组1-8年生存率分别为77%、47%、32%、24%、24%、20%、11%及4%;②组1-8年生存率分别为91%、79%、64%、51%、47%、41%、32%及16%;③组1-8年生存率分别为80%、59%、37%、31%、25%、18%、15%及15%;④组1-8年生存率分别为77%、59%、45%、40%、34%、17%、17%及17%。①、②、③、④四组间2、3、4年生存率比较,差异有统计学意义(P=0.038,P=0.025,P=0.050),其中①组生存率最低,②组生存率最高。四组间1、5、6、7、8年生存率差异无统计学意义(P0.05)。 6、Ki67、p53和Tiam1联合检测肺癌1组(Ki67高表达/p53高表达/Tiam1高表达),2组(Ki67高表达/p53低表达/Tiam1高表达),3组(Ki67高表达/p53高表达/Tiam1低表达),4组(Ki67高表达/p53低表达/Tiam1低表达),5组(Ki67低表达/p53高表达/Tiam1高表达),6组(Ki67低表达/p53低表达/Tiam1高表达),7组(Ki67低表达/p53高表达/Tiam1低表达),8组(Ki67低表达/p53低表达/Tiam1低表达)八组患者生存期的变化:1、2、3、4、5、6、7、8的中位生存时间分别为18、16、56、18、24、34、36、54个月,八组生存时间差异有统计学意义(P=0.002);1组1-8年生存率分别为78%、42%、28%、22%、22%、22%、11%及4%;2组1-8年生存率分别为73%、49%、24%、16%、13%、13%、13%及13%;3组1~8年生存率分别为96%、81%、65%、53%、49%、49%、49%及24%;4组1~8年生存率分别为62%、43%、29%、19%、19%、6%、6%及6%;5组1~8年生存率分别为75%、56%、44%、29%、29%、15%、15%及15%;6组1~8年生存率分别为86%、69%、49%、43%、36%、22%、17%及17%;7组1~8年生存率分别为80%、70%、60%、50%、50%、25%、0%及0%;8组1~8年生存率分别为92%、75%、58%、58%、45%、27%、27%及27%。1、2、3、4、5、6、7、8八组间2、3、4、5、6、7年生存率比较,差异有统计学意义(P=0.013,P=0.006,P=0.002,P=0.017,P=0.012,P=0.001),其中3组生存率最高。八组间1、8年生存差异无统计学意义(P=0.072,P=0.105)。 7、对性别、年龄、吸烟史、大体类型、组织学类型、分化程度、淋巴结转移、远处转移、TNM分期、肿瘤最大面积、化疗、Ki67PU值、Tiam1PU值、p53PU值、Ki67、Tiam1及p53的独立检测、Ki67和Tiam1的联合检测、Ki67和p53的联合检测、p53和Tiam1的联合检测、Ki67、p53及Tiam1的联合检测进行Cox回归分析,结果显示Ki67和Tiam1联合检测、肿瘤最大面积、TNM分期、化疗为影响肺癌患者生存的独立预后因素(P=0.030,P=0.004,P=0.001, P=0.017)。提示:Ki67、Tiam1同时高表达患者较Ki67、Tiam1同时低表达患者死亡风险大;未进行化疗的患者较进行化疗患者的死亡风险大;肿瘤最大面积越大、TNM的分期越高,死亡的风险越大。 结论 一、Tiam1蛋白在正常肺组织、胚胎肺组织、肺癌组织中的表达强度存在显著性差异,在肺癌组织中的表达显著高于前两者,说明Tiam1蛋白的表达与肺癌的发生有关;Tiam1蛋白在肺癌细胞和肺癌组织中均高表达,且其表达强度与肺癌的组织学类型、分化程度、有无淋巴结转移和远处转移、TNM分期密切相关;鳞癌中Tiam1的表达明显低于其他组织学类型;伴有淋巴结转移及远处转移、分化程度越低、TNM分期越高的肺癌组织,Tiam1表达越高,说明Tiam1蛋白的表达与肺癌的恶性程度和转移高度相关。 二、Ki67蛋白的表达强度与肺癌淋巴结转移密切相关,表达高是转移的标志。 三、Tiaml与Ki67、p53蛋白在肺癌中的表达是独立的,Tiam1与Ki67、p53蛋白在肺癌中的表达无相关性,且不存在一致性;肺癌中Ki67、p53蛋白的表达呈正相关,但相关关系不密切,且一致性差;因此可以将三者组合起来,共同探讨其与肺癌预后的关系。 四、Ki67蛋白的高表达、Tiam1蛋白的高表达、伴有淋巴结和远处转移、未进行化疗、TNM分期高,均是肺癌患者独立的预后不良的标记。Ki67、p53、Tiam1随机组合检测,以Ki67和Tiam1的组合检测最佳,3年、4年、5年生存率的高低均为:Ki67低表达/Tiam1低表达组Ki67高表达/Tiam1低表达组、Ki67低表达/Tiam1高表达组Ki67高表达/Tiam1高表达组。多因素Cox回归模型分析:Ki67和Tiam1联合检测、肿瘤最大面积、TNM分期、化疗为影响肺癌患者生存的独立预后因素;因此,联合检测Ki67、Tiam1的表达水平,能够有效的预测肺癌患者的预后情况。
【学位授予单位】:南方医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R734.2

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