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《南方医科大学》 2012年
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β-内啡肽及其受体在增生性瘢痕感觉异常发生中的分子机制及相关研究

朱江婷  
【摘要】:背景: 全世界每年约有1亿多创伤患者发生病理性的瘢痕增生。过度增生的瘢痕属于一种皮肤纤维的增生性疾病,多由烧伤、撕裂伤、摩擦伤、手术损伤、洞穿性损伤和预防接种等各类创伤造成创面的病理性愈合而产生,因为有真皮深层的损伤,这些患者往往伴有瘙痒、疼痛和挛缩等症状,其中尤以瘙痒与灼痛两种感觉异常最为常见。既往研究表明,烧伤患者中87%的成人和100%的儿童都受到以上两种症状的影响,其中有73.3%的患者表现为痒,67.6%的患者则表现有明显的为痛感。瘢痕增生早期,瘙痒越重,瘢痕增厚越快,如此形成恶性循环,严重影响了增生性瘢痕患者的生活质量。 病理性愈合的瘢痕组织出现瘙痒与疼痛等感觉异常来源于细小类神经纤维。而这些细小类纤维在表皮与真皮不正常的结构状态可能对修复细胞表面受体和细胞外配体产生影响。感觉神经肽是架起神经与非神经系统之间联系的桥梁,在维持着皮肤完整性和参与组织重建等多个环节起作用。但是’,既往更多探讨神经肽中的P物(substance P, SP)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related protein, CGRP)及其受体(Neurokinin receptor, NKR)对创面愈合的影响,也包括神经营养因子、神经生长因子及其受体的研究结果。虽然获得一些进展,但对病理性愈合状态下感觉紊乱的探讨几乎是空白。 近来人们发现,皮肤还表达另一类较为特殊的神经肽即阿片肽,主要有β-内啡肽(beta-endorphin)、脑啡肽(Enkephalin, Enk)和强啡肽(Dynorphins, Dyn)等亚型。人皮肤的角质形成细胞产生p-内啡肽,同时该受体阳性的角质形成细胞簇拥在无髓神经纤维终末端周围。因此,阿片受体系统同样参与神经与皮肤之间的直接联系,成为人们关注的对象。 有研究显示,除了已知的功能, mu型(μ-opioid receptor, MOR)、delta型(δ-opioid receptor, DOR)和kappa型(κ-opioid receptor, KOR)三种阿片受体具有调节非神经元细胞的功能,包括它们的免疫活性和各种生理功能。角质形成细胞主要表达MOR。而皮肤真皮层的成纤维细胞膜表面表达的阿片肽受体与角质形成细胞不同,其主要为DOR和KOR。这似乎与皮肤的痛痒“分层假说”相契合。 程飚等人将病理性瘢痕与正常皮肤对照,采用免疫荧光染色及PT-PCR证实:β-内啡肽和MOR在角质形成细胞和成纤维细胞均表达,在正常皮肤中表皮内仅有少量的β-内啡肽,角质形成细胞表达的阿片受体也较少,可能参与传递皮肤的“痒”和“痛”感觉。损伤后,再上皮化的表皮细胞和激活状态的成纤维细胞表型发生改变,同时可能受神经纤维与末梢的影响,β-内啡肽分泌和分布异常,而有限的阿片受体难以将他们完全结合。当创伤愈合形成瘢痕组织时,特别是在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩组织表皮和真皮层中出现,“剩余”的阿片肽分泌增多或其受体表达上调,二者发生不匹配。阿片受体各亚型在人正常皮肤与增生性瘢痕组织中的表达具有不同的分布特征,它们可能是在造成瘢痕愈合后感觉异常的重要因素。同时,三种亚型阿片受体的表达远远高于正常皮肤组织。初步证实了内源性阿片肽及其受体病理性瘢痕感觉异常有关。我们推测阿片系统在皮肤中以自分泌和旁分泌的形式影响表皮与真皮的角质形成细胞、成纤维细胞和免疫细胞生物学性质的改变,在多种阿片肽及其各自受体的时空表达上发生异常,从而释放出各类细胞因子(如白介素等)和组织胺等介质,于是出现感觉异常。目前,内源性阿片肽及其多种阿片类受体亚型的研究多集中在皮肤急慢性、过敏性炎症疾病中,有关内啡肽-阿片类受体在组织愈合后,病理性瘢痕中的表达特点及变化规律尚未见报道。阐明各类型阿片肽在真表皮中的表达特点,不同阿片受体亚型的作用规律及彼此的相互关系,可能是揭示病理性瘢痕感觉紊乱机制的关键。 目的: 1、选择内源性阿片肽(β-内啡肽、脑啡肽和强啡肽)及其它们各类受体亚型(μ-opioid receptor,δ-Opioid receptor, K-Opioid receptor)为主要观察对象,进一步确立阿片肽与病理性创面愈合结局的关系; 2、选择有痛痒的增生性瘢痕患者,观察内源性阿片肽及其受体亚型在体即时表达的规律及差别以及各类阿片肽受体拮抗剂对感觉变化的影响作用。为病理性瘢痕患者感觉异常的发生机制及治疗开拓新思路。 方法: 1、β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽含量在大鼠单纯皮肤瘙痒模型中动态变化的测定。取成年SD大鼠,皮下注射右旋糖酐溶液(60mg:1ml)0.2ml,成功建立皮肤瘙痒模型;大鼠麻醉后,腹部皮肤备皮,微渗析探针穿过皮下,以生理盐水作为渗析液,分别收集大鼠在正常生理状态下、注射右旋糖酐后、同时注射纳曲酮和右旋糖酐后三种状态下的渗析液样品,收集每种状态下3个小时内共10个样品。用酶联免疫吸附(Enzyme-linked immunosorbent essay, ELISA)法测定每个样品中β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽的含量,观察其在不同状态下三种阿片肽含量的动态变化。 2、瘢痕组织中β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽及其相应受体的表达与含量测定。将2010年4月-2011年9月间获取的感觉异常明显的42例增生性瘢痕组织(分为三组:A组:没有痛痒组(n=20),B组:单纯痒组(n=14)和C组(n=8):有痛痒组)与5例正常皮肤组织(既无痛且无痒,D组),采用免疫荧光染色观察β-内啡肽表达定位情况;同时,将标本制成匀浆用ELISA法检测匀浆中p-内啡肽、脑啡肽、强啡肽的含量。另将9例痛或痒症状明显的增生性瘢痕患者分为四组(有痛和痒、单纯痒、单纯痛和没有痛痒),实时荧光定量技术(Real-timequantitative polymerase chain reaction, PT-PCR)分别检测各组瘢痕组织中MOR、KOR和DOR的mRNA表达水平。 3、微渗析针检测在体情况下阿片肽在皮肤中的含量变化规律及阿片肽拮抗剂的应用。征集4名增生性瘢痕患者,病变部位组织色红、质硬、突出皮面,且痛痒症状明显。选取每名患者“痛痒”最为明显的瘢痕局部,常规消毒。瘢痕下4-7mm穿刺入微渗析探针,长约4cm,注射器抽取生理盐水2.5ml,排气后置入微渗析泵,将探针与注射器连接,探针尾部接集液管。收集10小时内共3个样品。以每名患者自身正常皮肤作为对照,重复上述操作。将收集的所有样品用ELISA法测定每个样品中β-内啡肽、脑啡肽、强啡肽的含量。指导患者在瘙痒明显的增生性瘢痕局部涂抹0.02%纳曲酮TAT凝胶,2/日,持续一周。用药前后分别用痛痒线性模拟标尺(visual analogue scale)测定每个患者的“痛痒”指数及观察瘢痕局部的变化。 4、统计学方法:采用SPSS13.0统计软件包进行分析,多样本比较采用单因素方差方析,两两比较采用LSD法检验,P0.05为差异有统计学意义。 结果: 1、向大鼠注射右旋糖酐即成功建立大鼠皮肤瘙痒模型后,皮肤中各类阿片肽均发生改变但较稳定的是β-内啡肽,其含量明显升高的,且高于正常生理状态下的含量。同时注射右旋糖酐和阿片肽拮抗剂纳曲酮后发现β-内啡肽有下降的趋势。 2、人正常皮肤组织和瘢痕组织中均可见p-内啡肽表达,在真皮层的周围神经末梢、成纤维细胞和单核样细胞等处。同时在表皮部分角质形成细胞呈阳性,且主要表达在细胞膜上,并且单纯痒组和痛痒组β-内啡肽表达明显强于无痛痒组。 3、三种阿片肽在正常皮肤与增生性瘢痕组织中均有表达。各组β-内啡肽含量比较差异有统计学意义(F=24.604,P0.001),且各增生性瘢痕组织中的β-内啡肽含量均显著高于正常皮肤组。B组p-内啡肽含量显著高于A组(P=0.001)和C组(P=0.008);A组与C组间差异无统计学意义(P=0.881)。各组Enk含量比较差异有统计学意义(F=2.918,P=0.045),其中A组(P=0.011)、B组(P=0.008)Enk含量显著高于正常皮肤组,其余各组间Enk含量差异无统计学意义(P0.05)。各组Dyn含量比较差异有统计学意义(F=3.729,P=0.018),各增生性瘢痕组Dyn含量均显著高于正常皮肤组,其余各组间差异无统计学意义(P0.05)。 4、MOR、KOR和DOR在增生性瘢痕组织中均有表达。在MOR的mRNA表达水平中,痛痒组瘢痕组织中mRNA含量高于其余各组;在KOR的mRNA表达水平中,单纯痛与痛痒组瘢痕组织中mRNA含量高于其余两组;在DOR的mRNA表达水平中,单纯痛与痛痒组瘢痕组织中mRNA含量高于其余各组。 5、在体情况下增生性瘢痕组织液中p-内啡肽(t=-4.017,P=0.001)、Enk(t=-5.495,P0.001)含量较正常皮肤明显增高,差异具有统计学意义;增生性瘢痕组织液与正常皮肤组织液中强啡肽含量差异无统计学意义(Z=-1.100,P=0.271)。患者局部使用选择性阿片肽拮抗剂——纳曲酮后痛痒指数较用药前降低。 结论: 1、皮肤瘙痒的发生与阿片肽及其受体相关。 2、三种阿片肽β-内啡肽、强啡肽、脑啡肽及其相应受体亚型MOR、KOR和DOR均参与增生性瘢痕患者的感觉异常的发生,其中p-内啡肽及MOR与“瘙痒”的关系尤为突出。使用MOR拮抗剂后,增生性瘢痕患者的痉痒感明显减弱。 3、三种阿片肽之间存在相互调控关系,从而影响与各自相应受体的匹配,在感觉异常的发生中扮演重要角色,有待更进一步的深入研究。
【学位授予单位】:南方医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R641

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