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恶性神经上皮肿瘤的血管生成拟态及其对患者预后的影响分析

王世勇  
【摘要】:神经上皮性肿瘤是最常见的颅内肿瘤,总体上占颅内肿瘤发病率的一半以上。按照2007年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)(?)神经系统肿瘤分类,神经上皮性肿瘤包括星形细胞肿瘤、少突胶质细胞肿瘤、混合型胶质瘤、室管膜肿瘤、脉络丛肿瘤、起源不明的神经胶质肿瘤、神经元及混合性神经元-神经胶质肿瘤、成神经细胞肿瘤、松果体实质肿瘤和胚胎性肿瘤十大类。这些肿瘤基本的治疗原则是在多数情况下应当采取最大限度的手术切除,术后辅以放射治疗和化疗等综合治疗。本课题以其中两种恶性程度最高的神经上皮肿瘤—胶质母细胞瘤和髓母细胞瘤作为研究的目标。 胶质母细胞瘤具有发病率高、手术难以达到全部切除且术后复发率高、中位生存时间短、死亡率高和治愈率低等特点。虽然近几十年来对恶性肿瘤的诊断和治疗总体上取得了显著进步,但是,由于胶质母细胞瘤生长迅速、广泛侵袭、细胞构成具有高度的异质性,迄今为止,对胶质母细胞瘤患者的治疗收效甚微,患者预后仍然非常差。患者的中位生存时间仅有12-15月,多数患者两年内死亡,仅有不足5%患者可活至5年。与胶质母细胞瘤相比较,髓母细胞瘤患者经综合治疗后,部分患者可以获得较长的术后生存期,但是,术后也伴随着重要神经功能缺损而导致生存质量较差。如何研发安全有效同时副作用少的治疗方法,在延长恶性肿瘤患者生存时间的同时改善生存质量,这是一个巨大的挑战。 Folkman早在1971年就提出肿瘤的生长和转移依赖于血管生成的理论(angiogenesis)。肿瘤周围的血管以“出芽”的方式形成新生的血管进入肿瘤,进而形成较原始的血管网络,通过重构作用,形成肿瘤血管的微循环(angiogenesis)。内皮细胞在这一过程中发挥着重要的作用。Folkman等认为,既然肿瘤的生长依赖于内皮细胞主导的血管生成,而肿瘤血管内壁由内皮细胞衬覆,那么通过药物特异性的杀伤肿瘤血管内皮细胞,切断肿瘤的供血血管,阻断肿瘤生长所需要的营养供应,从而“杀死”肿瘤细胞,以达到治疗肿瘤的目的。基于这样的假设,研究人员研发了针对肿瘤血管内皮细胞抗肿瘤药物,如贝伐单抗(bevacizumab)等。临床使用这些药物在一定程度上可以限制原发肿瘤生长,但是,长期收效甚微,对病人的远期生存率几乎没有影响,其结果令人费解。直到Maniotis发现血管生成拟态现象,为这个问题提供了一个合理的解释。 Maniotis等人于1999年首次提出了血管生成拟态的概念。在对黑色素瘤血管形态学进行深入细致的研究后发现,高度恶性的黑色素瘤细胞在基因水平上失分化,表达上皮细胞、内皮细胞和干细胞等多种类型细胞的表型,能够形成类似于血管的管道结构。这种结构在在功能上与真正的血管类似,即能够运输肿瘤细胞生长所需要的营养成分。但是在形态上又有别于血管,表现为血管生成拟态管道的内壁上衬覆的是肿瘤细胞而不是内皮细胞。血管生成拟态使肿瘤细胞和血液直接接触,部分肿瘤细胞可以直接进入血液循环,这导致恶性肿瘤在发病的极早期就发生转移。抗肿瘤血管生成的药物虽然可以特异性的破坏肿瘤血管,但是这些药物对存在血管生成拟态的恶性肿瘤作用不大。因为,血管生成拟态的管道内壁上衬覆的是恶性肿瘤细胞,而不是内皮细胞,恶性肿瘤可以通过血管生成拟态获得快速增殖所需要的营养物质供应。还有研究表明,阻断肿瘤血管切断肿瘤细胞血液供应的同时,导致局部微环境的缺氧状态,缺氧状态不但无法杀伤肿瘤细胞,反而诱导肿瘤细胞促进血管生成的基因如血管内皮生长因子受体1抗体(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor1,VEGFR1)上调,VEGFR1同时可以促进血管生成拟态和血管生成。 2004年Maniots和Folberg综合对各种恶性肿瘤血管生成拟态的研究发现,提出了两种不同类型的血管生成拟态,即管道型血管生成拟态(tubular type vasculogenic mimicry)和图案样基质型血管生成拟态(patterned matrix type vasculogenic mimicry)。管道型血管生成拟态在形态上与内皮细胞衬覆的肿瘤血管易相混淆,但衬覆于管道内壁的是肿瘤细胞,而不是内皮细胞,各种检测手段都未发现内皮细胞及其标记物;图案样基质型血管生成拟态其形态与内皮血管相差极远,由富含基质蛋白如层粘连蛋白、纤维连接蛋白、硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和Ⅳ、Ⅵ型胶原的细胞外基质鞘形成的中空的、能够运输液体的网络状结构,包绕着多少不等的细胞群,这些结构与内皮细胞衬覆的血管相连通,形成一个传输液体的网络。血管生成拟态的提出是基于对黑色素瘤的研究,紧随其后的对其他非黑色素瘤的研究,如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、骨肉瘤等恶性肿瘤,也证实了血管生成拟态的存在。在对不同类型肿瘤的研究中发现,存在血管生成拟态的肿瘤细胞有更强的侵袭和转移能力,而且其临床预后较差。 已有研究证实血管生成拟态存在于高级别的胶质瘤中。2005年,Yue等对45例不同级别的星形细胞瘤进行免疫组织化学观察,在2例中证实了图案样基质型血管生成拟态。用CD34-过碘酸希夫染色(CD34-Periodic Acid-Schiff staining, CD34-PAS)双染色法进行处理,发现部分胶质母细胞瘤标本中存在PAS阳性CD34阴性的复杂网络状结构相互连结形成半闭合或完全闭合的环,包绕着数量不一的肿瘤细胞团。这些环是实心的或是中空的。中空的环状结构里面发现有红细胞和血浆的痕迹。这些现象与Folberg描述的图案样基质型一致。管道型血管生成拟态的存在直到最近才有研究证实。2010年El Hallani等使用CD34-PAS染色法对胶质母细胞瘤微血管进行观察时,发现了一种与CD34阳性的内皮细胞血管不同的管道。这种管道里面有红细胞存在,但是其内壁上衬覆的是CD34阴性的细胞。为了确定这种管道的性质,研究者对病理标本进行连续切片免疫组织化学染色观察,发现了CD34阳性细胞和CD34阴性细胞的管道相连接的区域。从而证实了这种管道实质上是血管的延续。为了进一步研究CD34阴性染色的细胞的性质。研究者应用荧光原位杂交方法检测CD34阴性细胞的表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)基因的扩增(EGFR基因的扩增是原发性胶质母细胞瘤中最常见的基因改变之一),证实了这种细胞就是胶质母细胞瘤细胞,即胶质母细胞瘤中存在由肿瘤细胞衬覆的与内皮细胞血管相连接的管道,这就是管道型血管生成拟态。 有研究报导血管生成拟态是影响胶质瘤患者预后的独立不良因素之一。该研究以各种级别的星形细胞肿瘤为研究总体,其中包括胶质母细胞瘤。但是,该研究在分析血管生成拟态和胶质母细胞瘤的关系时指出,胶质母细胞瘤中是否存在血管生成拟态对患者的预后没有影响。该研究中胶质母细胞瘤患者的样本量小,其结论需要进一步验证。另外,对于小儿中最常见的脑部恶性肿瘤—髓母细胞瘤的血管生成拟态现象,至今尚未见报导。 基于以上的研究背景,本课题分别研究髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤的血管生成拟态及其对患者预后的影响。本研究应用CD34-PAS染色法分别对髓母细胞瘤和胶质母细胞瘤病理标本的血管生成拟态进行研究,收集整理患者的资料,利用Cox比例风险回归模型筛选影响预后的独立影响因素,最后利用Kaplan-Meier法绘制生存曲线及log-rank检验对变量进行分析。 第一章髓母细胞瘤的血管生成拟态的存在及其预后意义 目的:验证髓母细胞瘤中是否存在血管生成拟态并且进一步分析血管生成拟态对髓母细胞瘤患者的预后意义。 方法:收集南方医科大学珠江医院病理科自1999年至2009年的髓母细胞瘤标本共62例。纳入标准:1、患者在南方医科大学珠江医院脑外科行手术治疗,手术前未经放疗和化疗;2、术后病理确诊为髓母细胞瘤;3、病人术后均经放疗和化疗;4、可以获得完整的病人信息包括术前、住院期间、后续的放化疗、随访结束时所有患者的生存情况。排除标准:1、术后放弃放疗和化疗;2、行诊断性活检和/或脑室腹腔分流术的患者;3、修正诊断的患者。最后,得到符合纳入标准的病例共41例。整理病人的临床资料包括年龄、性别、卡氏评分(Karnofsky Performance Scale)、是否存在脑水肿、肿瘤的病理分型、肿瘤体积、肿瘤的位置、是否发生远处转移和随访观察患者术后生存和死亡状态,计算生存时间。将所有的病理切片进行CD34-PAS染色,根据结果将患者分为两组,分别是血管生成拟态阳性组和血管生成拟态阴性组,对两组进行微血管密度计数。对标本进行血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)、基质金属蛋白酶-2(Matrix Metallopreteinases, MMP-2)、MMP-14、酪氨酸蛋白激酶受体A2(Ephrin type-A receptor2, EphA2)和层粘连蛋白(laminin)5y2免疫组化染色,计算免疫指数,评估这些蛋白的表达水平。实验数据采用SPSS13.0统计软件处理,P0.05被认为差异具有统计意义。两组之间的VEGF、 laminin5γ2、EphA2、MMP-2、MMP-14表达差异用两独立样本秩和检验比较;两组之间的微血管密度差异用两独立样本的t检验进行比较;血管生成拟态阳性和血管生成拟态阴性两组病人的临床病理特点包括年龄、性别、KPS评分、是否有脑水肿、肿瘤的病理分型、肿瘤体积、肿瘤的位置、是否发生远处转移之间是否有差异应用X2检验进行分析;使用Cox比例回归风险模型进行单变量和多变量分析,筛选对预后有影响的独立变量;用Kaplan-Meier生存分析法和log-rank检验比较各组变量生存时间的差异,并绘制生存曲线图;观察期结束时仍然存活的患者和失访的患者被视为删失数据。 结果:本研究共纳入41例髓母细胞瘤病例,其中9(22%)例肿瘤中存在血管生成拟态。具有血管生成拟态的髓母细胞瘤其微血管密度较少(P=0.000),间接证明血管生成拟态具有输送血液的功能。免疫组织化学染色评估免疫指数提示存在血管生成拟态的髓母细胞瘤中MMP-2(P=0.001)、MMP-14(P=0.039) EphA2(P=0.036)和laminin5γ2(P=0.005)的表达上调。Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验提示具有血管生成拟态的肿瘤患者的术后生存时间较短(P=0.000)。应用Cox比例回归风险模型的单变量法和多变量法筛选变量,单变量法分析结果提示肿瘤存在血管生成拟态(P=0.001)、病人的术前KPS评分较低(P=0.010)和术前肿瘤己发生肿瘤转移(P=0.044)对病人的预后有影响作用,多变量分析结果提示血管生成拟态(P=0.000)和髓母细胞瘤远处转移(P=0.019)是影响病人预后的独立影响因素。 结论:本研究验证了血管生成拟态存在于髓母细胞瘤中;提示肿瘤中存在血管生成拟态的患者预后较差,血管生成拟态是影响患者预后的独立影响因素。 第二章胶质母细胞瘤的血管生成拟态及其预后意义 目的:评价血管生成拟态对胶质母细胞瘤患者的术后生存期的影响。 方法:收集自2002至2009年在南方医科大学珠江医院神经外科行手术治疗,术后病理诊断为胶质母细胞瘤标本共112例。纳入标准:1、患者在珠江医院脑外科行手术治疗,在手术前未经放疗和化疗;2、术后病理确诊为胶质母细胞瘤;3、可以获得完整的病人信息包括术前、住院期间、后续的放化疗、随访结束时所有患者的生存情况。4、病人术后均经放疗和化疗。排除标准:1、术后放弃放疗和化疗;2、行诊断性活检;3、由低级别胶质瘤转变而来;4、修正诊断为具有少突神经胶质瘤成分的胶质母细胞瘤(Glioblastomas with an oligodendroglioma component, GBMO)的病例。经排除后得到符合纳入标准的病例共86例。回顾分析整理病人的临床资料包括年龄、性别、KPS评分、是否有水肿、肿瘤体积、肿瘤的切除范围和术后患者的生存和死亡时间。将所有的病理切片进行CD34-PAS染色,根据结果将患者分为血管生成拟态阳性组和血管生成拟态阴性组。实验数据采用SPSS13.0统计软件处理,P0.05被认为是差异具有统计学意义;观察期结束时仍然存活的患者和失访的患者被视为删失数据。两组之间的微血管密度差异用两独立样本的t检验法;血管生成拟态阳性和阴性两组病人的临床病理特点包括年龄、性别、KPS评分、是否有水肿、病理分型、肿瘤体积、肿瘤是否复发、肿瘤的切除范围(包括肿瘤全切或肿瘤部分切除)的差异采用Pearsonχ2检验;使用Cox比例回归风险模型分别进行单变量分析和多变量分析,筛选对预后有影响的独立变量;用Kaplan-Meier生存分析法的log-rank检验比较独立变量的各组的生存时间,并绘制生存曲线图。 结果:本研究共纳入86例胶质母细胞瘤者,其中23例存在血管生成拟态。血管生成拟态阳性和阴性两组病人的性别(P=0.587),年龄(P=0.445),KPS评分(P=0.681),脑水肿(P=0.908),原发肿瘤体积(P=0.223),微血管密度(P=0.808),肿瘤复发(P=0.138),或肿瘤切除的范围(P=0.241)的差异不具有统计学意义。两组之间微血管密度比较,差异具有统计学意义(P=0.007)。单变量分析提示血管生成拟态(P=0.018)、年龄(P=0.000)、KPS评分(P=0.006)和肿瘤体积(P=0.047)是影响患者术后生存时间的变量;多变量分析提示血管生成拟态(P=0.003)、年龄(年龄65岁)P=0.004)、KPS评分(KPS≤60分)(P=0.019)和原发肿瘤体积(P=0.002)是影响患者术后生存时间的独立影响因素。Kaplan-Meier生存分析和log-rank检验提示血管生成拟态阳性组的患者中位生存时间是11.17月,血管生成拟态阴性组是16.10月,两者相比较,差异具有统计学意义(P=0.017)。 结论:本回顾性研究提示血管生成拟态是影响胶质母细胞瘤患者术后生存时间的独立不良因素。


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