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肺纤维化大鼠模型中MCP-1 mRNA的表达与调控

曾钧  
【摘要】: 背景:特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是令临床 医生棘手的常见病之一,其详细的病理机制未明,也欠缺有效的治疗手 段。单核细胞趋化蛋白-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1,MCP-1) 是近来发现的一种强效单核细胞趋化剂,它不仅具有特异的单核细胞趋 化活性,也具有激活单核细胞的活性,而且对淋巴细胞和嗜碱性粒细胞 同样有化学趋化作用,因而在机体防御、抗炎和抗肿瘤方面起着重要的 作用。MCP-1与许多炎性疾病和自身免疫性疾病的关系非常密切,有 望成为一种新的理想的药物作用靶标。各种炎性疾病的易发程度和好发 部位以及感染程度是否与MCP-1的组织表达差异有关,目前已成为国 内外研究热点之一;博莱霉素(Bleomycin,BLM)诱导的肺纤维化大鼠体 内MCP-1mRNA表达情况和调控研究,则至今仍未见报导。 目的:了解BLM诱导大鼠肺纤维化损伤过程中MCP-1mRNA的表 达情况;观察脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)、云芝多糖(Coriolus versicolor polysaccharides,CVP)和地塞米松(Dexamethasone,Dex)对 MCP-1mRNA表达的影响,为临床上IPF疾病的治疗开拓新的药物治 疗法提供理论基础。 方法:①大鼠通过腹腔注射不同剂量的LPS、IFN-γ、TNF-α、BLM 和生理盐水后,在处理后0、4、6、8小时,用定量RT-PCR方法检测 处理组和正常对照组MCP-1mRNA在多种组织的表达情况;②用抗癌 药物BLM气管内滴注大鼠后,观察不同时间点(0天、6小时、1天、3 天、7天)肺组织病理学变化并测定各时间点MCP-1mRNA表达量;③ 分别用LPS、CVP和Dex以不同剂量组处理第3天肺损伤大鼠,病理 组织切片观察对照组和各处理组单核细胞聚集情况,用定量RT-PCR方 法分别检测各组MCP-1mRNA的表达水平,并测定各组第7天肺纤维 化组织羟脯氨酸含量。 结果:①MCP八 在正常对照组肝、肾、肺等多种组织中都有 基础表达:us能诱导肝和肺组织*C卜IInRNA的强烈表达③0刀1), 肾诱导程度次之O吻刀1),其它组织包括脊髓、心、皮肤、小肠与正常 对照组无显著差别;②LPS诱导肝和肺中MCP-IInRNA表达的时间曲 线显示:注射LPS后4小时诱导达到高峰,随时间延长,诱导快速下 降,至第8小时,表达水平仍高于正常对照组。@BLM、IFN4和hF- Q均能诱导肝和肺中 MCP-IInRNA表达,但较LPS诱导程度弱;④BLM 气管内滴注1至3天引起大鼠肺组织早期典型的炎症变化过程(肺出血、 水肿、肺胞腔和肺泡隔炎性细胞的聚集或者肺泡壁增厚等),至第7天, 肺纤维化初步形成;MCP-lmRNA表达的时间曲线显示,滴注后第 6 小时表达即开始增强,第3天诱导达到最高峰,其后逐渐下降,至第7 天表达水平仍高于假手术组。⑤BLM气管内滴注大鼠第3天(对照组), 肺损伤组织MCP1 表达水平(.47土0.38)显著高于假手术组O.30 士0.25*P<0刀1X而u8引起了肺损伤组织**卜lmRNA表达水平*.54 土0.43)的明显升高o<0刀1h③CVP和DCX都抑制了肺损伤大鼠肺组织 MCP1 表达,并呈明显的的量-效关系庐量依赖性卜 相关系数 分别为心.990和心.961,而且炎性细胞(单核细胞、淋巴细胞、嗜碱性粒 细胞)聚集数目减少O功刀1),两处理组病理损害程度明显减轻;与对照 组(.47i0.38湘比,CVP处理组(中剂量)MCP-IlllltrvA的表达水平(1.77 土0.32)和Dex处理组(中剂量)MCP4 的表达水平*.97上0.36)均 有统计学差异o叼刀1卜①肺纤维化大鼠肺组织(对照组)羟脯氨酸含量 O.25土 0.27mg/g)与假手术组*刀9士 0刀3mg/g)相比,有统计学意义 (P<0*1):**P组和**互组羟脯氨酸含量(1.93土0.24m令g、1.77土0.36my幻 与对照组相比均有显著差别o<队01),而*Ps组o.59土0二om令功则无统 计学意义。 结论:①MCP-1是LPS介导炎症反应的重要介质,LPS诱导器官损 伤程度可能在肝、肺和肾三种器官中较历害。②MCP刁参与了BLM诱 导大鼠肺纤维化损伤过程。③CVP和Dex均可抑制肺损伤组织MCPI 的 产生,可能通过抑制其转录而产生作用。④CVP和Dex通过抑制MCP- IInRNA的表达,对 BLM诱导的肺纤维化损伤起明显防护作用。


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