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《第一军医大学》 2000年
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基质金属蛋白酶及其抑制剂在大鼠全脑缺血再灌注损伤中作用的研究

唐柚青  
【摘要】: 脑缺血再灌注损伤是临床上脑外伤、脑瘤、脑血管病等许多 疾病伴发的常见病理损害过程,它的进展程度对原发病的预后 起决定性作用。临床上脑缺血再灌注损伤后的直接结果是形成 脑水肿,随着脑水肿的进行性加重,颅内压增高,常导致脑疝 而死亡,且死亡率高,至今尚无理想的治疗方法。其发病机制 仍不十分明了,因此研究其可能的机制和治疗办法具有非常重 要的价值。随着相关研究的进一步深入,目前认识到脑缺血再 灌注损伤中血脑屏障(BBB)的损害在脑水肿的形成中起重要作 用,而血脑屏障损害的实质是一种膜系统受损的结果。对血脑 屏障的超微结构研究发现,BBB由三层结构组成:脑毛细血管 内皮细胞及其紧密连接、基膜和胶质细胞足突。脑缺血再灌注 的损害亦表现为这三种结构的破坏,从而改变其通透性致脑水 肿的发生。基质金属蛋白酶(MMP)是一个比较大的蛋白酶家族, 主要分解细胞外基质(ECM)。机体同时存在金属蛋白酶的组织 抑制物(TIMP),MMP与TIMP之间保持相对的特异性和功能上的 动态平衡。在各种病理条件下打破了这种平衡,就会导致过份 的细胞外基质分解,产生相应的病理损害。其中的明胶酶-B (MMP-9),主要分解Ⅳ-型明胶蛋白,TIMP-1为其相应组织抑制 物。而BBB的基膜成分是一种明胶蛋白,因此在脑缺血再灌注 时可能会遭受该酶的过度分解破坏,增加血脑屏障的通透性, 导致血管源性脑水肿的发生。此时,施以外源性人工合成的金 属蛋白酶抑制剂BB-94,能阻扼这种损害作用,减轻脑水肿的程 度。因此,研究在脑缺血再灌注时,这种酶系统的平衡紊乱导 致BBB的功能改变和施以外源性的酶抑制剂对这种病理改变的 影响,从中探讨其可能的发病机制和新的治疗方法具有重要价 值。 材料和方法 选取成年雄性Wistar鼠,随机分为4组:正常对照组,假手术组, 脑缺血生理盐水组,脑缺血酶抑制剂治疗组。以Pulsinelli四血管闭塞 法制成全脑缺血再灌注损伤模型。用Even's blue(EB)渗出量反映BBB 的通透性,用干湿比法测定脑水含量。并用常规病理切片和电镜观察脑 组织形态学上的改变情况。用免疫组织化学方法显示两种酶在生理及病 理状态下的不同表达情况。 结 果 EB 渗出量:假手术组与正常对照组比较无明显差别,脑缺血生 理盐水组在3、48小时处较正常组明显增高,其余6、15、24、120、168 小时处虽较正常组高但无显著意义;脑缺血酶抑制剂治疗组较生理盐水 组仅在3、48小时处明显降低,其余各时问点上均无显著差异。 脑水含量百分比:假手术组与正常对照组比较无明显差异,脑 缺血生理盐水组在灌注3小时后脑水含量开始增高,到24、48小时达 到高峰,后两者间无显著差异;脑缺血酶抑制剂治疗组脑水含量在24、 48小时处明显低于脑缺血生理盐水组,在3小时处无显著差异。 HE染色切片:观察CAI区锥体细胞密度,正常对照组为240 土 14.0(锥体神经元数/mm),假手术组较之没有明显差别。脑 缺血生理盐水组缺血再灌注后3 天、7 天的细胞密度值分别为 10.5土3.0、7.0士2.0;脑缺血酶抑制剂治疗组3、7天细胞密度 为 114.5士 19.0、109.5士 15.5。组间差异显著(P<0.05)。 透射电镜观察:缺血再灌注后48 小时取材切片,发现脑缺 血生理盐水组在48小时处超微结构改变明显。而脑缺血酶抑制剂治疗 组看到在同一时间处超微结构改变较轻,比较脑缺血生理盐水组有明显 差异。 免疫组化测定结果:观察3、48 小时两个时间段,正常对 照组及假手术组看不到两个酶的明显表达,两组比较无明显差 别。生理盐水组MMPg、TIMPI在48小时处表达较正常对照组 及假手术组增高,缺血酶抑制剂治疗组两酶的表达分别较缺血 组在同一时间点上明显减低。生理盐水组、缺血酶抑制剂治疗 组两酶的表达在3小时处均未见明显表达。 .3- 结 论 1.全脑缺血再灌注时,可造成脑水含量增加和血脑屏障通透 性的改变。 2.基质金属蛋白酶参与了脑缺血再灌注损伤过程,该酶的抑 制剂能减轻脑水肿和降低血脑屏障的通透性。 3.基质金属蛋白酶及其抑制剂保持一种动态平衡,在各种病 理或生理条件下两者之间有其内在的紧密联系。 4.人工合成的金属蛋白酶抑制剂为脑缺血再灌注损伤提供了 一个新的治疗窗口。
【学位授予单位】:第一军医大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2000
【分类号】:R651.12

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