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《第一军医大学》 2002年
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PKC介导P44/42MAPKs信号转导通路在肝脏缺血预处理保护效应中作用的研究

王瑜  
【摘要】: 研究背景: 组织、器官经受一次或数次短暂的缺血再灌注后,能够提高对随后较长时间缺血再灌注损伤耐受能力,这种现象称为缺血预处理(Ischemic preconditioning,IP)。自从1986年Murry首次提出缺血预处理的概念以来,一些研究者用不同的预处理方法在不同种属动物的不同组织、器官上进行研究,均证实存在缺血预处理细胞保护作用的普遍性。缺血预处理保护机制的资料多来自心肌的研究,普遍认为缺血预处理的保护机制是多种因素综合作用结果,其中PKC(protein kinsse C,PKC)和MAPKs(Mitogen-activated protein kinases,MAPKs)信号通路的激活在缺血预处理细胞保护中起到重要的作用。推测缺血预处理细胞保护作用机制是:缺血预处理引起内源性保护物质释放,作用于细胞膜上的相应受体,通过百日咳病毒敏感性G蛋白的介导而激活磷脂酶,磷脂酶水解膜磷脂,产生二酰基甘油(diacylglyccerol,DAG),DAG和Ca2+协同作用于PKC,使其从胞浆转位到细胞膜并且被活化,PKC在膜上使底物蛋白磷酸化,引发一系列相关信号转导通路的激活,调控保护性基因的表达,从而提高细胞对缺血再灌注损伤的耐受性。PKC可能参与激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路,进而调控保护性蛋白的基因表达,产生保护效应。目前已经证实缺血预处理对肝脏细胞的保护作用,但在细胞内源性保护机制方面的研究报导较少,在体内和体外由PKC介导激活的P44/42MAPKs信号通路是否参与保护作用有待于进一步验证,PKC和P44/42MAPKs信号通路是否参与和如何参与对保护性蛋白如热休克蛋白(heat shock protein,HSP)的调控尚未见报导,其机制值得探讨。 目的:建立体外肝细胞和大鼠体内肝脏缺血预处理模型,研究PKC和P44/42 MAPKs信号通路在肝脏缺血预处理细胞保护效应中的作用。 方法:建立体外肝细胞缺氧预处理模型,应用PKC抑制剂、激动剂 和丝分裂原激活的蛋白激酶激酶(mitogen-activated protein inase klnase, MEK)抑制剂,通过检测PKC和P44/42 MAPKS磷酸化水平,HSP70的 表达量,细胞活力,以及电镜下观察细胞形态结构的损伤较轻。同时, 建立大鼠肝脏缺血预处理模型,各工具药干预处理后,观察PKC和 P44/42 MAPKS磷酸化水平,HSP70表达量,血清AST、ALT的活性变 化,同时观察光镜和电镜下细胞形态学损害。对相关数据进行统计学处 理。 结果:体内和体外的缺血预处理两部分实验都观察到相似的变化结 果。和缺血再灌注组比较,预处理组的 PKC和 P44/42 MAPKS磷酸化水 平显著增高,HSP70表达量明显增加,肝细胞结构改变较小;PKC激动 剂组的P44/42 MAPKS磷酸化水平、HSP70表达量、肝细胞形态学改变 有类似的变化。和缺血预处理组相比,PKC抑制剂组相应的观察指标呈 相反的变化;MEK抑制剂组的P44/42 MAPKS磷酸化激活显著减少, HSP70表达量降低,肝组织细胞结构出现较明显的改变。 结论:体外和体内缺血预处理保护作用中,PKC信号通路的激活起 到关键的作用,PKC激活对 P44/42 MAPKs通路激活起到至关重要的作 用,PKC介导 P44/42 MAPKS信号通路参与了肝细胞保护;同时 PKC和 P44叶2 MAPKS信号通路对 HSP70表达起到调控作用。
【学位授予单位】:第一军医大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R363

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