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《中国人民解放军第一军医大学》 2003年
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微乳给药系统法莫替丁非离子表面活性剂微乳的研究

叶海英  
【摘要】: 近年来,剂型发展的重点主要放在提高药物贮存的稳定性,降低给药剂量,提高生物利用度,减小副作用,控缓释及具有靶向作用的制剂。在液体制剂的发展中,表面活性剂起到了主导作用,如脂质体、脂肪乳、环糊精包合物等,微乳也是在此基础上发展起来的新剂型。 微乳是一种流动的、透明的、热力学稳定的油水混合系统,由表面活性剂和助表面活性剂共同起稳定作用。其中助表面活性剂通常为短链醇、胺或其他较弱的双亲分子。微乳是一种新型的药物载体,国际上,将微乳应用于药剂学领域迄今不过10年。 为系统研究微乳给药系统的性质,本文首先按照药用规格选择合适的组分(水相、油相、表面活性剂、助表面活性剂),考察四元体系的相行为并确定微乳的形成区域。采用滴定法制备四元体系的拟三元相图,在研究相图的基础上,选定以非离子表面活性剂乳化剂OP/异丙醇/十四酸异丙酯/水,作为微乳的基本配方,制备水包油(o/w)型微乳液。分别选用不同的乳化剂OP/异丙醇比值(Km),和不同的油水比例,考察了微乳的各种理化性质(电导率、折光率、粘度、粒径)的变化及其影响因素。结果发现,空白微乳的折光率和电导率受体系中油水比例的影响较大,而Km值的大小对微乳的粒径和粘度有显著性影响,随着Km的增加,体系粘度增加,而粒径则有减小的趋势。 法莫替丁是组胺H_2受体拮抗剂,临床上主要用于消化性溃疡和Zollinger-Ellison综合征的治疗。考虑到法莫替丁水溶性极差及其片剂的生物利用度较低,本文以法莫替丁作为模型药物,制备了法莫替丁微乳口服液。通过大鼠在体空肠吸收实验确定了最终处方配比。并用透射电子显微镜和光子相关法粒度仪进行了形态学和粒径分布考察。采用反相高效液相色谱法对微乳中法莫替丁的含量进行测定,方法简便快速,结果准确可靠,平均回收率为97.63%,RSD为0.72%(n=3)。同时以温度加速实验考察了微乳口服液的稳定性,实验表明,在40℃的条件下贮存3 个月,微乳口服液保持稳定。 本文采用高效液相色谱法测定血浆中法莫替丁含量,血样处理采用 固相萃取法。兔血清中法莫替丁浓度在10一500ng/ml范围内线性关系良 好(r=o.998o),最低检测限为sng/ml,平均回收率为93.56士3.73%,日 内差和日间差为0.029士0.010、0.055士0.012。 本文对单剂量口服法莫替丁微乳口服液和对照剂(市售片剂)进行 了动物(兔)的药物动力学研究。兔体内药物动力学特征属血管外一室 模型。梯形法对血药浓度一时间曲线下面积进行计算,达峰时间和达峰浓 度以实测值,分别为:957.77(ng/nll)·h、900.89(ng/ml)·h:1.31士o.26h、 144士0.32h;243.61土15o.30ng/ml、231.83士123.46ng/ml。微乳和片剂在 体内的平均滞留时间分别为3.50h和3.65h。经3P97程序对自制微乳和 片剂进行了生物等效性检验,结果表明法莫替丁微乳的生物利用度比片 剂高,微乳是法莫替丁的理想载体。
【学位授予单位】:中国人民解放军第一军医大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2003
【分类号】:R94

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