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《第一军医大学》 2007年
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有氧运动对人骨骼肌全基因组表达的影响及其促进健康的分子机制研究

柯杰兵  
【摘要】: 运动是保持健康最为重要的一种环境因素,缺乏体育锻炼可诱导慢性病的发生。对于已患各种慢性病的人来说,科学的有氧运动能起到药物所达不到的效果。因此,研究有氧运动诱导不同人群、不同慢性病的基因表达差异,反过来又可为基因药物的开发提供思路和参考。近年来,在抗药性增加、药价上涨、药物毒副作用、个体差异等因素的影响下,人们越来越注重疾病的预防,慢性病患者渴望有一种“绿色疗法”,而这都离不开科学的有氧运动。因此,揭示有氧运动促进健康、预防疾病的分子机制成为热门研究课题。人们从血液生化水平对有氧运动促进健康机制的研究较为多见,而有氧运动是如何改变基因表达及其促进健康的分子机制研究很少有报道。随着基因芯片技术的成熟和在各领域中的广泛应用,人们对有氧运动与基因表达的研究速度大大加快。国外很多研究机构将基因芯片技术应用于有氧运动与人全基因组表达的研究,已经产生海量数据。由于缺乏较好的算法和分析工具,人们对不同实验室产生的基因芯片数据进行综合对比分析的研究还很少有报道。因此,这些数据所包含的生物学信息还有待于深入挖掘。 为了从分子生物学的角度揭示有氧运动促进健康的机制,本课题以“exercise”为关键词在GEO Datasets中搜索、筛选,最后下载了两个数据集GSE1295和GSE1786,前者包括32个GSM,后者包括24个GSM;涉及研究对象共21人,其中包括6名健康人、6名慢性阻塞性肺病(COPD)患者、9名肥胖并高胰岛素血症患者(6名男性、3名女性)。文章中采用BRB-ArrayTools(3.4版)基因芯片数据分析工具对以上数据集进行挖掘,采用分类对比法筛选差异表达基因,利用分层聚类对差异表达基因进行表达模式的分析,利用GO对比分析寻找有关基因所属的功能类别,利用KEGG和DAVID在线分析寻找有关基因的生物学途径,试图建立一套基因芯片生物信息学的方法体系,并揭示有氧运动促进健康的分子机制,为运动处方的设计提供科学依据,为保健药物的开发提供分子理论基础。 本课题研究内容分为以下三个方面: 第一部分:有氧运动对健康老年人骨骼肌全基因组表达的影响。用BRB-ArrayTools 3.4对GSE1786中6例健康老年人有氧运动前后骨骼肌全基因组表达进行分析,并用KEGG Searching对差异表达基因进行生物学途径分析。有725条基因通过滤过标准,再筛选出20条表达差异显著的基因,其中3条表达上调,17条表达下调。经双向分层聚类,初步找到有共同表达模式的基因。经GO分类对比,725条滤过基因中有293条基因涉及线粒体结构(5条基因)、类细胞器(14条基因)、细胞内质网(14条基因)和膜结构(8条基因)4种细胞组份和能量代谢(44条基因)、碳水化合物代谢(19条基因)、代谢负调控(7条基因)和细胞物质运输(6条基因)4种生物学过程。经KEGG在线搜索,20条差异表达基因中有4条基因代谢途径被找到。结果表明,系统规律的有氧运动使与能量代谢,尤其是三羧酸循环相关酶基因表达上调,而使肌肉蛋白合成相关基因和神经鞘脂类相关基因表达下调。提示有氧运动有助于保护神经细胞的完整性,对抗衰老有积极作用,同时可加速体内脂类物质有氧代谢,对减肥或控制体重有较好影响,这是有氧运动促进健康的一面。但也证明了有氧运动对维持骨骼肌蛋白质合成没有积极作用,这是有氧运动对健康的不足方面。因此,老年人在参加有氧运动的同时,也应该适当增加力量训练项目,以弥补有氧运动对肌力维持、肌肉弹性发展的不利。 第二部分:有氧运动对老年慢性阻塞性肺病患者骨骼肌全基因组表达的影响。对GSE1786中6个COPD患者进行有氧运动前后骨骼肌全基因组表达数据库的分析。在736条通过滤过标准的基因中,筛选出表达有显著差异的基因55条(其中10条表达下调,45条表达上调),经GO对比,共273条基因涉及离子转运、过渡金属离子束缚、辅因子和辅酶结合等有关,而生物学过程主要涉及细胞内碳水化合物或糖代谢、能量输出、代谢酶的调节、乙酰辅酶A代谢、辅因子代谢等16种GO类。再对55条差异表达基因进行聚类、DAVID在线搜索,综合分析有氧运动促进COPD患者健康的分子机制。结果表明,有氧运动使核糖体蛋白基因(包括PRL28、PRS19、SNRPF、RPS21、SNRPE)表达下调,抑制COPD患者炎症细胞的生长,同时使编程性细胞死亡基因表达下调,内毒素抑制蛋白(CRI1)基因表达上调,从而为提高正常细胞的活性和寿命有积极作用。在以前报道过的COPD患者TNF-α基因表达上调,本研究尽管没有直接得到同样的结果,但在PIK3R1代谢途径中找到了证据,在PIK3R1基因表达上调可能是导致TNF-α基因表达下调的分子机制。有氧运动可使慢性阻塞性肺病患者(COPD)血浆肿瘤坏死因子表达异常上升,这表明适量的有氧运动对慢性病的治疗和恢复有积极作用。在有氧运动促进COPD患者康复的分子机制中,PIK3R1基因起着关键作用,各条基因的表达变化都与PIK3R1基因表达上调有关。由此可见,在以PIK3R1基因为主导的情况,其它很多基因协同作用,共同促进COPD患者的康复。因此,长期有规律的有氧运动会诱导COPD患者敏感基因表达发生变化,从而启动一系列对身体健康有益的生物学过程。 第三部分:有氧运动对肥胖并高胰岛素血症患者骨骼肌全基因组表达的影响。对GSE1295数据库进行了分析,包括30个GSM(原有32个GSM,由于数据不全,除去2个GSM),其中GPL91芯片平台产生的数据为6个GSM,GPL96芯片平台产生数据为24个GSM。文章分别对GPL91和GPL96两种芯片平台数据进行对比分析,对不同采样时间点与运动前分别进行对比分析,对不同性别的数据进行对比分析。结果表明,GPL96芯片所产生的过表达基因数目比GPL91少,数据离散度也小,可以从一定角度上认为GPL96平台比GPL91显得更有价值。不同性别人群对有氧运动产生适应性的分子机制有区别,或者说不同性别人群对运动的代谢应激机制不同。因此,开具的运动处方应该具有个性化,才能真正起到促进健康的作用。科学合理的有氧运动对改变包括肥胖、高胰岛素血症以及COPD患者的健康有促进作用。但随着停训时间的延长,其转录水平上产生的适应性效果很快会消失。因此,在有氧运动的运动处方设计时,运动频度最好采用隔天一次,也就是说,每次间隔时间应该在24小时~72小时之间,如果超过三天(72小时)可能产生的效果不够明显,而停训14天(336 h)后其效果基本消失。肥胖并高胰岛素血症患者与健康人相比,基础水平已有代谢紊乱相关基因表达的显著差异以及内分泌和免疫机能相关基因表达异常。经有氧运动后,其异常差异表达基因数目减少,伴随部分有氧氧化、糖异生、胰岛素信号等代谢途径相关基因表达发生变化,使脂肪酸氧化能力增强、糖有氧氧化增加,出现能量经济化,同时乳酸生成减少,肌糖原、肝糖原生成增加,有阻止向Ⅱ型糖尿病发展的趋势。有氧运动使高胰岛素血症患体内AMPK活性有恢复正常水平的趋势,且使AMPK三种亚型(1,2和β1)的表达趋于正常,这为生产调节AMPK活性基因药物,并对Ⅱ型糖尿病的靶向治疗提供了思路。同时有氧运动可使组织纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)、结缔组织激活肽Ⅲ(CTAPⅢ)以及四连接素(tetranectin)基因表达发生改变,而这些基因表达异常是导致代谢综合症的重要原因,代谢综合症又是导致外周血管疾病以及血栓形成的重要因素,表明有氧运动可有效避免这些疾患的发生。 本研究将BRB-ArrayTools微阵列工具与KEGG或DAVID在线分析结合,为建立基因芯片生物信息学的方法进行了有益探索;对跨实验室、跨基因芯片平台产生的数据进行分类对比,筛选出健康人、COPD患者、肥胖并高胰岛素血症患者有氧运动前后差异表达基因,并对差异表达基因进行表达模式的聚类,分析了有氧运动促进健康的分子机制,为运动处方的设计提供了科学依据,也为保健食品或治疗药物的开发提供了分子理论基础。但本研究仅从生物信息学的角度揭示了运动促进健康的分子机制,缺乏对分析结果的实验验证,同时由于涉及面广,对部分差异表达基因的生物学信息挖掘不够深入,这将是本课题后续研究将要重点解决的问题。
【学位授予单位】:第一军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R87;R346

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