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《南方医科大学》 2007年
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α-硫辛酸缓释片的制备及其对新西兰兔药效学研究

杨月莲  
【摘要】: 研究背景: 糖尿病(diabetes mellitus,DM)是由于胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用缺陷而引起慢性血葡萄糖水平增高为特征的代谢性疾病。近年来,由于生活水平的提高、饮食结构的改变、日趋紧张的生活节奏以及少动多坐的生活方式等诸多因素,全球糖尿病发病率增长迅速,糖尿病已经成为继肿瘤、心血管病变之后第三大严重威胁人类健康的慢性疾病,具有高致死率、高致残率和高医疗花费的特征,成为当前世界各国共同面对的公共健康问题。全世界糖尿病病人由1997年的1.35亿发展到2000年的1.5亿,2001年则达到了1.77亿,如无有力的干预,2025年全球糖尿病患者可达3亿,防治形势严峻。随着我国老龄人口、城市人口的不断增加和生活方式的改变,中国已经成为糖尿病第二大国。2003年我国患病人数已达2400万人,估计到2030年可发展到4300万人。近年来,青少年患2型糖尿病的患者明显增加,而多数糖尿病患者的年龄处于工作段年龄。随着糖尿病病程的进展,各种慢性并发症的发生率也逐步增加。糖尿病并发症是引起糖尿病患者致死、致残的主要原因,尤其是心脑血管并发症已经成为糖尿病最主要的死亡原因。因此糖尿病及其并发症防治将是中国一个严重的公共卫生问题。 寻求更好的糖尿病治疗方法一直是医学研究的重点和热点。目前糖尿病的治疗方法多种多样,主要有药物治疗、胰岛素及其类似物治疗、干细胞及胰岛细胞移植治疗和基因治疗,但仍只能处于良好控制,不能根治的水平。近年来的研究发现,线粒体电子传递呼吸链超氧化物产生过多是高糖介导组织损伤的主要原因,氧化应激状态是糖尿病慢性并发症发生发展的“共同土壤”。氧化应激是指机体内高活性分子如活性氧类自由基(reactive oxygen species,ROS)和活性氮类自由基(reactive nitrogen species,RNS)产生过多或消除减少,而导致组织受损。高血糖状态下自由基通过多个途径引起机体损伤,包括晚期糖基化终产物(advanced glycation end products,AGEs)增多,多元醇通路和已糖胺通路活性增高,蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)活化。氧化应激不仅仅是ROS的产生增多,更准确的是氧化与抗氧化之间的一种不平衡。抗氧化系统在糖尿病及其并发症发生过程中发挥着重要的作用。改善氧化应激状态可能成为防治糖尿病慢性并发症的有效措施。因此,抗氧化剂治疗将成为糖尿病药物治疗的重要组成部分。 α-硫辛酸(alpha-lipoic acid,ALA)是一种八碳脂肪酸,在生物体内合成较少。它是所有天然抗氧化剂中功能最多且活性最强的抗氧化剂,被誉为“万能抗氧化剂”。在德国,α-硫辛酸用于治疗糖尿病诱导的神经病变已达30年以上。研究发现α-硫辛酸可抑制AGEs的形成,清除自由基和活性氧,减弱氧化应激,同时还能提高骨骼肌细胞,脂肪细胞及2型糖尿病动物的胰岛素敏感性、增强葡萄糖代谢,是预防和治疗糖尿病的重要措施。研究还发现,静脉输注α-硫辛酸,可极大地提高胰岛素介导的葡萄糖代谢(30-50%),而口服α-硫辛酸只有少量的改善(<20%)。这可能是与静脉输注相比,口服α-硫辛酸后广泛的首过效应(>50%)和较短的血浆半衰期(<0.5小时),血浆中α-硫辛酸有效浓度持续时间较短所致。为了获得血浆中持久而有效的血药浓度,一般的口服药每天至少需要服药6次。研制一种硫辛酸缓释递药系统有利于减少服药次数,延长半衰期,增加稳定性,提高患者依从性。目前有关α-硫辛酸制剂种类主要有注射剂、胶囊、软胶囊、片剂等,但国内未见其缓释制剂的研制和相关文献报道。制备一种α-硫辛酸新剂型 —α-硫辛酸缓释片,将具有巨大的市场前景和很好的经济效益。 目的: 1.研究α-硫辛酸缓释片的制备及体外释放特性; 2.观察α-硫辛酸缓释片对正常新西兰家兔降血糖的药效和安全性; 3.建立高效液相色谱法测定新西兰兔血浆中α-硫辛酸的浓度。 方法: 1.α-硫辛酸缓释片的制备及溶出度的研究:采用乳糖、羟丙甲基纤维素等作为骨架材料制备本品。采用HPLC法测定α-硫辛酸浓度。色谱柱为HYPERSILBDS C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为磷酸二氢钾:乙腈(50∶50,V/V),流速1.0 ml/min,检测波长219 nm,通过溶出度试验筛选处方并评价缓释效果。 2.α-硫辛酸缓释片对正常新西兰兔的药效及安全性研究:5只葡萄糖负荷新西兰家兔分别给以生理盐水和α-硫辛酸缓释片(含α-硫辛酸300mg)1片后,测定灌胃前和灌胃后15min、30min、60min、120min、240min、360min、480min血糖及胰岛素。α-硫辛酸缓释片连续给药21天,每日1次,每次1片,测定给药前及给药后1、3、5、7、14、21天血糖,测定给药前后糖化血清蛋白、胰岛素、肝肾功能及血脂。 3.高效液相色谱法测定新西兰兔血浆中α-硫辛酸浓度:新西兰兔采血后离心得血浆经酶水解后,用Baker phenyl固相萃取小柱提取血浆中α-硫辛酸,采用HPLC检测。色谱柱为HYPERSIL BDS C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流动相为磷酸二氢钾:乙腈(50∶50,V/V),流速1.0 ml/min,检测波长230 nm。 结果: 1.建立了测定制剂及溶出介质中α-硫辛酸浓度的HPLC法。α-硫辛酸在10μg/ml~400μg/ml范围内呈良好线性关系;10、200、400μg/mlα-硫辛酸日内RSD是1.17%,日间RSD是1.20%;室温下α-硫辛酸溶液在24h内有良好的稳定性;平均回收率是98.50%,RSD是1.06%。 2.本研究所制备的α-硫辛酸缓释片含α-硫辛酸300mg,总重量约600mg,在磷酸盐缓冲液中可持续释药10h以上。 3.在新西兰兔葡萄糖负荷实验中发现服用α-硫辛酸缓释片30min和480min后血糖明显降低,15min后开始出现胰岛素分泌下降。α-硫辛酸缓释片连续给药14天后出现餐后2h及给药后8h随机血糖下降,连续给药21天后出现空腹血糖下降,α-硫辛酸缓释片连续给药21天未出现肝功能损害,对血脂亦未见明显影响。 4.建立了测定血浆中α-硫辛酸浓度的HPLC方法。血浆中α-硫辛酸浓度在5~100μg/ml范围内具有良好线性关系;5、40、80μg/ml3种浓度α-硫辛酸的平均萃取回收率是79.07%,RSD是3.39%;10、40、80μg/ml 3种浓度α-硫辛酸的日内RSD是5.27%,日间RSD是7.53%;新西兰兔口服α-硫辛酸片(300 mg)0.5h后测定血浆中α-硫辛酸浓度为(11.08±1.79)μg/ml。 结论: 1.通过处方筛选所制备的α-硫辛酸缓释片体外试验具有明显的药物缓慢释放行为。 2.给予本研究制备的α-硫辛酸缓释片能够降低血糖,单用α-硫辛酸缓释片不会有低血糖反应,具有较好的安全性和耐受性。 3.所建立的HPLC测定血浆中α-硫辛酸浓度的方法,为分析所制备的口服α-硫辛酸缓释片在生物体内的血药浓度奠定了基础。
【学位授予单位】:南方医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2007
【分类号】:R94;R96

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【参考文献】
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