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《南方医科大学》 2008年
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鬼臼毒素纳米脂质载体的制备及质量考察

江中洪  
【摘要】:研究背景: 固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles,SLN)是20世纪90年代初发展起来的新一代亚微粒给药系统,是指粒径在50~1000 nm的胶体给药系统,以毒性低、生物相容性好、生物可降解的固态天然或合成的类脂为载体,将药物吸附或包裹于脂质膜中制成的新一代纳米粒给药系统,具有可以控制药物释放、避免药物的降解或泄漏以及良好的靶向性等优点。可通过高压乳匀法进行大规模生产。SLN的出现克服了传统纳米粒载体技术相关的很多问题,比如脂质体、纳米乳的药物渗漏以及聚合体纳米粒在生产过程中存在溶剂毒物残余的问题。但是,SLN也存在一些潜在的问题:有限的载药能力、储存过程中药物泄漏现象、SLN分散液的高水分含量(70%~95%)等。 为了克服SLN的不足,近年开发出新一代可控的纳米脂质载体技术——纳米脂质载体(nanostructured lipid carrier,NLC),与SLN不同的是,在NLC中采用混合类脂为基质材料,将物态相异的液态脂质混合到固体脂质中制备。由此制备的特殊结构的纳米粒可提高载药能力、保持储藏过程包封药物的稳定性,而且具有调整药物的释放曲线;同时由于纳米隔室被固体脂质骨架所包围,所以NLC保持了SLN缓释、控释的性质。 1942年Kaplan首次报道了局部应用鬼臼树脂(Podophyllum)治疗尖锐湿疣(condylomata acuminata,CA)获得了满意效果,鬼臼树脂包含很多有生物活性的成分,研究表明鬼臼毒素(podophyllotoxin,PPT)是其中最主要的活性治疗成分。PPT因纯度高,性质稳定而且具有良好的耐受性,在治疗CA上比鬼臼树脂具备更多的优势,因此,0.5%PPT酊剂作为自身疗法被发展起来。 PPT是从鬼臼类植物中提取的一种具有特效的细胞毒性物质,通过作用于哺乳动物细胞的DNA拓扑异构酶Ⅱ,抑制细胞有丝分裂和微管蛋白的合成而产生细胞毒作用,抑制人类乳头瘤病毒(HPV)感染细胞的有丝分裂、增殖,使CA病变部位的细胞变性、坏死、脱落。0.5%鬼臼毒素酊剂是临床最常用的浓度和剂型,因其疗效肯定、毒副作用相对较小而被WHO在1990年推荐为治疗CA的一线药物。但由于PPT酊剂存在对皮肤刺激性较大、作用时间短、对HPV潜伏感染难以奏效、缺乏良好的皮肤靶向性和大面积使用易产生系统吸收毒性等不足而限制了其在临床的进一步应用。 CA是由HPV感染主要致使生殖器、会阴和肛门部位发生上皮瘤样增生,是世界范围内最常见的一种性传播疾病(STDs)之一,虽然有多种不同的治疗手段在临床上使用,但在初次治疗后仍有很高的复发率,目前尚无彻底治愈的方法。持续的CA治疗给患者增加了沉重的经济负担,而且部分可转化为鳞癌或宫颈癌,CA还可通过性行为传播疾病,引起一系列的社会问题,因此CA已成为危害人类健康不可忽视的问题。 本试验在原有脂质体系列研究的工作基础上,以新型药物载体NLC作为载药材料,采用乳化蒸发-低温固化法制备了PPT-NLC及PPT-SLN,并对其进行质量考察。期望增强PPT治疗CA的靶向性,提高PPT对潜伏感染HPV的清除,减轻治疗过程中的不良反应,成为治疗CA具有较高疗效的新剂型。 目的: 1.鬼臼毒素纳米脂质载体(PPT-NLC)的制备工艺的研究及其理化性质。 2.鬼臼毒素纳米脂质载体(PPT-NLC)与鬼臼毒素固体脂质纳米粒(PPT-SLN)理化性质的比较。 方法: 1.根据单因素考察和正交试验设计优化处方,选择固体脂质硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和液态脂质油酸,采用改良的乳化蒸发-低温固化法制备PPT-NLC,以纳米粒外观、粒径、包封率为指标,对处方和工艺进行单因素考察,内容包括有机相种类、表面活性剂种类和浓度、固态脂质/液态脂质的质量比等因素。然后通过正交设计方法,确定最优处方和制备工艺。 2.用同法制备不含油酸的PPT-固体脂质纳米粒(Solid lipid nanoparticles,SLN)纳米粒混悬液。用透射电镜、激光粒度仪、Zeta电位仪、高效液相色谱法、pH计考察PPT-NLC和PPT-SLN的理化性质,并比较SLN与NLC的包封率和稳定性。 3.统计分析:以SPSS13.0统计软件对试验数据进行统计分析,计量资料以(?)±S表示,正交设计资料采用方差分析,当P<0.05时,差异有统计学意义。 结果: 1.制备的PPT-NLC、PPT-SLN混悬液均为半透明、淡乳色、质地均匀及带淡蓝色乳光的胶体状分散体系。 2.PPT-NLC的平均粒径为(88.2±8.4)nm,多分散指数为0.190±0.085,Zeta电位为(-33.2±3.1)mV,包封率为86.6%。PPT-SLN分别为(75.3±16.2)nm,0.300±0.072,(-25.2±3.4)mV,包封率为76.5%。PPT-SLN混悬液放置于室温下的样本,2 d后可见药物结晶析出,少许细小结晶黏附瓶底,颜色变混浊,3~6个月部分样本出现霉菌斑,瓶底有白色粉末状药物结晶析出。而PPT-NLC混悬液放置于室温下分别于7 d,均能保持稳定的均一外观,3~6个月,仅见少许细小药物絮凝,振荡后可恢复均一外观,未见明显药物沉淀、析出和分层现象。 结论: PPT-NLC制备工艺简单,分布均匀,稳定性较SLN好,包封率高。有望成为治疗尖锐湿疣(CA)的新型局部给药制剂。
【学位授予单位】:南方医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R287

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