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《南方医科大学》 2008年
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番石榴叶颗粒剂啮齿动物毒性试验研究

冯佳  
【摘要】: 目的: 通过对啮齿动物进行急性和长期毒性实验研究,观察番石榴叶颗粒剂对大、小鼠的毒性反应,推测毒性靶器官或靶组织,预测安全剂量范围,为临床安全用药提供实验依据。 方法: 急性毒性实验:选用40只昆明种小鼠,雌雄各半。雌性小鼠20只,编号1~20,利用SPSS13.0社会科学统计软件包生成20个随机数与20只动物一一对应,对随机数排序,排序为1~10的随机数所对应动物编入给药组;排序为11~20的随机数所对应动物编入对照组。即分成番石榴叶颗粒给药组及空白对照组。雄性小鼠20只按以上步骤同样操作分组。根据预试验结果,以最大浓度,最大容积剂量(1ml/20g)一次给小鼠灌胃,空白对照组给予等体积蒸馏水,并推算出相当于临床人用剂量的倍数。给药当天详细观察给药后动物的反应情况,连续观察14天,以观察动物在短时间出现的毒性反应。 长期毒性实验:选用SD大鼠80只,雌雄各半,随机分成高(62.5g/kg)、中(25g/kg)、低(10g/kg)三个剂量组和空白对照组,SD雌性大鼠40只,编号1~40,利用SPSS13.0社会科学统计软件包生成40个随机数与40只动物一一对应,对随机数排序,排序为第1~10的随机数所对应动物编入高剂量组;排序为11~20的随机数所对应动物编入中剂量组;排序为21~30的随机数所对应动物编入低剂量组;排序为31~40的随机数所对应动物编入对照组。雄性大鼠按以上步骤同样操作分组。连续灌胃给药1个月,观察番石榴叶颗粒对大鼠一般状态、进食、体重、血液学、血液生化学及病理组织学以及停药2周后上述指标改变的恢复情况,以观察连续用药对动物产生的毒性反应和严重程度,中毒时首先出现的症状,以及停药后组织和功能损害的发展与恢复情况。了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。 结果: 急性毒性试验:各组动物未见死亡,灌胃30分钟后,给药组小鼠活动略减弱。给药1天后,给药组小鼠进食略减少,粪便量少、干结,但未见呼吸、心跳增快或减弱,给药3天后小鼠进食、活动恢复正常。观察14天,体重随周龄而增长,未见毒性反应。14天后对部分小鼠进行大体解剖,脏器组织未见肿胀及萎缩,颜色、质地未见异常改变。测得小鼠最大耐受量562.5g/kg,相当于临床常用量的1125倍。 长期毒性试验:整个试验过程中未见动物死亡,给药后1~2天内,对部分动物有促唾液、汗液分泌(口周及被毛湿润)作用,考虑为药物的刺激引起;给药1~2周内部分动物毛色晦暗,部分动物有脱毛现象,以上表现无剂量效应关系,考虑与营养不良有关。其余未见异常。 体重是体现动物生长发育及一般状态比较敏感的重要指标,可反映受试物的综合毒性效应。整个试验过程,各组动物体重一直呈增长趋势,不管是给药期还是恢复期均是如此。但给药期各组动物体重增长速度不一致,雄鼠给药第一周高、中剂量组体重均高于对照组体重,中剂量组体重高于低剂量组体重,表明中剂量组动物体重增长速度较快。雌鼠仅给药第1周低剂量组体重低于对照组体重,其余各组动物体重差异没有统计学意义,因此推测番石榴叶颗粒对大鼠体重增长无阻碍作用。恢复期,雄鼠各组动物体重差异有统计学意义,即各组动物体重不一致。停药后第1周各剂量组体重增长速度均快于对照组,中剂量组体重增长最快。停药后2周中剂量组与其余三组比较差异有统计学意义,其余各组之间差异没有统计学意义。所以推测各组动物体重不一致是因为停药后各剂量组动物体重高于对照组所致。恢复期雌鼠各组动物体重差异没有统计学意义,即各组动物体重增长水平一致。以上结果表明,番石榴叶颗粒对动物体重增长无明显阻碍作用,停药后1周各剂量组体重增长略快于对照组。 各组动物整个试验过程中饲料日消耗量差异没有统计学意义,即各组动物饲料日消耗量一致。 血液学指标及血液生化学指标的变化,可反映受试物对各器官系统功能的影响。番石榴叶颗粒对各剂量组血液学指标WBC、LYM有影响,且呈一定的剂量依赖趋势,对其余大部分血液学指标无影响。WBC、LYM的增高主要见于各种感染引发的疾病、组织损伤或坏死、过敏反应及中毒反应等。推断本试验各剂量组WBC、LYM升高可能为受试物对动物产生的毒性所致。番石榴叶颗粒对Cl~-离子、CHOL、CK有影响,且呈一定的剂量依赖趋势,提示可能属于与受试物毒性、组织损伤相关的效应,但对其余大部分血液生化学指标均无影响。高剂量组动物血清Cl~-离子浓度低于对照组动物,但绝对值相差不大。血清CHOL升高可能与肝细胞损害、胆汁淤积有关,但各剂量组均低于对照组,推测其生物学意义不大。恢复期后,大部分血液学指标及血液生化学指标都能恢复。BUN升高与肾脏损害有关,但未见其余和肾功能相关的指标变化,推测其生物学意义不大。高、中剂量组CHOL高于对照组,但并未发现其余相关指标的明显改变,推断其改变的生物学意义不大。 脏器系数的异常可能是受试物毒性作用的结果。脏器系数增加可能是由于充血、水肿、增生或肿瘤等,脏器系数降低则可能是由于坏死、萎缩等。但由于动物体重因素的干扰,尽管受试物对脏器无明显毒性效应时亦可能出现脏器系数的增加,因此,应同时比较脏器绝对湿重的差异以排除可能的假象。给药期番石榴叶颗粒致中、低剂量组心脏系数较对照组增加,但湿重与对照组比较差异没有统计学意义,可能是中、低剂量组体重低于对照组体重导致。各组肺脏系数差异有统计学意义,各剂量组与对照组比较差异无统计学意义,推测为非药物因素所致。恢复期各组心脏系数差异有统计学意义,高、低剂量组低于对照组,但中剂量组未见相似变化,推测非药物因素所致。肺脏系数各剂量组低于对照组,但湿重与对照组比较差异没有统计学意义,可能是给药组体重偏大所致。肝脏系数高、低剂量组低于对照组,脑系数中、低剂量组低于对照组,但相对应的湿重与对照组比较差异没有统计学意义,推断非药物因素所致。其他各脏器系数各组差异没有统计学意义。 病理学检查:给药期高剂量组(4只/10只)、中剂量组(2只/10只)、低剂量组(2只/10只)、对照组(4只/10只)动物肝细胞出现脂肪变、嗜酸性变、小叶间肿胀,高剂量组(2只/10只)、中剂量组(1只/10只)、低剂量组(1只/10只)、对照组(1只/10只)动物肝细胞点状或灶性坏死。恢复期动物肝脏结构均正常。结合大鼠长期毒性试验相关数据分析,推测本试验肝脏病理改变非药物因素所致。给药期及恢复期各组均有部分动物肺脏出现间质性肺炎及慢性支气管炎改变。不同组间比较病理表现及程度类似,结合长期毒性试验相关数据,推测非受试物因素所致。给药期及恢复期各组动物其他脏器均属正常组织结构,无明显异常发现。 结论: 番石榴叶颗粒对小鼠急性毒性试验的最大耐受量为562.5g/kg,相当于临床人用剂量的1125倍,未测出半数致死量。番石榴叶颗粒连续灌胃给药1个月无明显毒性反应及延迟毒性反应。在临床推荐用量下口服连续给药安全可靠。
【学位授予单位】:南方医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R285.5

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