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《南方医科大学》 2009年
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中药新穿心莲内酯抗中暑内毒素血症作用机制的研究

谭非  
【摘要】: 研究背景:中暑是人体在高温和热辐射长期作用下,和(或)因为过强体力劳动使产热量大大超过机体散热能力,导致机体体温调节中枢障碍、水盐代谢紊乱、循环衰竭和脑膜、脑组织受损所引起的一组急性过热性疾病的总称。内毒素血症是中暑重要的病理生理过程,其防治一直是研究的热点内容。随着全球温室效应的加重,其发生过程的损伤机制、治疗策略和方法等一直为人们所关注,希望通过对这些问题的深入讨论,能进一步解决热射病的预防、治疗和康复等诸多问题。对其引起的热应激反应的研究,将具有重要的卫生学及预防医学意义。中暑的病理生理学过程复杂,至今未完全阐明。近年来,随着对内毒素信号转导通路研究的不断深入和清晰,内毒素血症的治疗手段正逐渐转到影响其信号转导通路中关键受体分子表达的方向上来。近年来,肠源性内毒素血症在中暑发病过程中的重要作用及其对预后的影响正逐渐受到医学界的关注。新穿心莲内酯是近来发现有良好的抗外源性内毒素血症效果的药物,但它在中暑领域的应用国内外尚属空白,因此,探讨新穿心莲内酯对内源性中暑内毒素血症的作用以及对内毒素信号转导通路的影响,能清楚的了解药物的作用机制,更好的为该类药物在中暑内毒素血症的防治应用中奠定基础。 目的:本研究通过建立中暑内毒素血症动物模型,从新穿心莲内酯治疗中暑的药效学实验入手,观察它对中暑内毒素血症的治疗效果;并建立中暑内毒素血症的细胞模型,探讨新穿心莲内酯对中暑内毒素血症的作用及其可能的信号转导机制,为其在防治中暑内毒素血症中的应用奠定理论基础。 方法:实验分为两个部分。第一部分:新穿心莲内酯在中暑内毒素血症小鼠中的作用。昆明小鼠随机分为高温组、生理盐水组、地塞米松组、DMSO(二甲基亚砜组和新穿心莲内酯组(按小鼠体重腹腔注射给药),新穿心莲内酯组按5mg╱kg体重腹腔注射给药,地塞米松组按5mg/kg体重腹腔注射给药,生理盐水组给予剂量同新穿心莲内酯组。给药前0.5h,测量各组小鼠肛温做为基础体温;给药半h后,各组均在人工热气候模拟舱内热暴露,保持干球温度(Tdb)(34.5±0.5)℃和相对湿度(RH)(65±5)%的条件,每30min测量肛温一次,观察各组小鼠的存活时间和肛温上升速率。同时取新穿心莲内酯2h组、地塞米松2h组、生理盐水2h组和高温2h组小鼠,眼球采血,EDTAK_2抗凝,用鲎试剂微量定量检测法检测血浆内毒素含量,并摘取各组小鼠肺,肝组织标本,约1×1×0.3cm,制作石蜡切片,HE染色,在光镜下观察肺,肝组织病理变化情况。第二部分:新穿心莲内酯抗中暑内毒素血症信号转导机制的研究。本课题模拟动物中暑内毒素血症模型,从离体细胞实验进一步探讨新穿心莲内酯治疗中暑的作用机制。选用小鼠来源的单核巨噬细胞系RAW264.7细胞做为主要研究对象,以内毒素(终浓度0.1μg/ml)作为主要刺激因素建立内毒素血症模型。一.RAW264.7细胞培养,细胞用DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)完全培养基,内含10%胎牛血清,100U/ml penicillin(盘尼西林)和100μg╱mlstreptomycin(链霉素)。细胞按2×10~5/ml的密度接种,在37℃、5%CO_2的潮湿环境下培养,待细胞基本铺满瓶底后用于实验。二.中暑内毒素血症细胞模型的建立,在95%O_2、5%CO_2的细胞培养箱中作用24h后建立细胞模型。分别观察正常培养和内毒素作用下RAW264.7细胞形态学变化,并用台盼兰染色鉴定正常培养的RAW264.7细胞。三.药物浓度筛选:实验分为正常对照组,内毒素组(内毒素浓度参考文献初步定为0.1、1、10、20、40μg/ml),新穿心莲内酯+内毒素组(新穿心莲内酯浓度参考文献初步选为1.5、3.0、4.5、7.5、11.25、15、30μmol/L),用四唑盐比色法(MTT)检测各组细胞生存能力的变化,观察药物对细胞的毒性作用,在此基础上筛选合适药物作用浓度用于下一步实验。四.实验分组和指标测定:实验分为正常对照组、内毒素组(0.1μg/ml)、内毒素加新穿心莲内酯组(MTT筛选后定为3.0、7.5、11.25、15、30μmol/L)。测定指标:1.用RT-PCR法检测内毒素信号转导通路中的上游、中游分子TLR4、NF-KB(p50)mRNA表达的变化.2.用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测细胞信号传导通路下游炎症介质TNF-α的表达变化。3.AO/EB双重染色法、Hoechst荧光染色法观察细胞凋亡的情况,流式细胞仪检测细胞凋亡率。 结果:第一部分:新穿心莲内酯在中暑内毒素血症小鼠中的作用 1.应用新穿心莲内酯后中暑小鼠生理指标变化①各组小鼠肛温上升速率的变化:新穿心莲内酯组5mg/kg组和穿心莲内酯组(5mg/kg)肛温上升速率低于DMSO对照组、地塞米松组、生理盐水组和高温对照组(P<0.05),数据分别为:0.044±0.001℃/min、0.043±0.001℃/min、0.066±0.004℃/min、0.057±0.003℃/min、0.052±0.001℃/min、0.055±0.003℃/min,差异具有统计学意义(P<0.05);②各组小鼠生存时间的变化:新穿心莲内酯5mg/kg组和穿心莲内酯组(5mg/kg)生存时间明显长于DMSO对照组、地塞米松组、生理盐水组和高温对照组(P<0.05),数据分别为:120.0±3.71min、112.5±4.28 min、87.8±3.89min、92.1±6.10 min、95.8±4.59 min、97±3.22 min;且新穿心莲内酯5mg/kg组的生存时间长于穿心莲内酯组,其差异具有统计学意义P<0.05。 2.血浆中内毒素含量变化热暴露2h后,地塞米松组、生理盐水组和高温对组小鼠血浆内毒素含量分别为0.210±0.008ng/ml 0.234±0.013ng/ml和0.259±0.014ng/ml,较正常对照组0.104±0.004ng/ml明显升高(P<0.05);新穿心莲内酯组小鼠血浆内毒素含量为0.132±0.003ng/ml,略高于正常对照组,二者无统计学意义(P>0.05)。 3.病理组织切片观察①大体标本观察:对照组肺组织颜色均匀,呈粉红色,柔软,弹性好。高温对照组肺脏体积增大,可见弥漫和大片的出血和实变区。新穿心莲内酯组5mg/kg组肺组织出血较高温对照组明显减轻。光镜观察:对照组肺组织结构清楚,肺泡内无白细胞和红细胞浸润,肺泡壁薄,肺泡内未见水肿液。高温对照组肺泡间隔增厚,中性粒细胞浸润,部分肺泡结构破坏,肺内大量中性粒细胞浸润伴出血、水肿。新穿心莲内酯(5mg╱kg)组肺泡结构存在,肺泡间隔增厚及中性粒细胞浸润明显减轻,肺间质见渗出液和少量红细胞,肺泡腔可见少量红细胞;②肝组织光镜照片观察到,高温对照组、地塞米松组和生理盐水组肝组织大量充血,中央静脉扩张,可见大量空泡;而新穿心莲内酯(5mg/kg)组肝组织仅见少量的充血和胞核肿胀,未见空泡,与正常对照组相近。 第二部分:新穿心莲内酯拮抗中暑内毒素血症机制的研究 1.MTT法检测细胞生存活力的变化(以下各组均将正常对照组的生存率定为100%)①给予LPS(浓度为分别为0.1、1、10、20、40μg╱ml)培养24h后,其中0.1μg╱ml组细胞存活力为33.5±7.17%,1、10、20、40μg/ml组的生存活力分别为37.23±8.24%、42.39±10.5%、43.23±5.25%、51.20±15.7%,其中0.1μg/ml与正常对照组和其他浓度组比均低,具有统计学差异(P<0.05);②给予新穿心莲内酯(浓度分别为3.0、4.5、7.5、11.25、15、30、60μmol/L)培养24h后,生存力分别为112.5±6.55%、125.1±7.21%、132.9±8.89%、143.6±5.75%、113±4.44%、102.7±4.77%、42.6±8.936%,可以看出,当药物浓度大于60μmol/L的时候,对细胞的生长有明显的抑制作用,在浓度小于60μmol/L的时候,药物对细胞没有毒性作用,而其中当新穿心莲内酯浓度为11.25μmol/L时,对细胞的保护作用最显著;③根据以上结果,确定细胞实验中,LPS的终浓度为0.1μg/ml,新穿心莲内酯的有效保护浓度设定为3.0、7.5、11.25、15、30μmol/L。细胞在LPS终浓度为0.1μg/ml的培养基中培养4h后,分别分组加入新穿心莲内酯3.0、4.5、7.5、11.25、15、30μmol/L,培养24h后,生存力分别为61.28±1.25%、73.25±1.95%、84.71±3.74%、88.93±6.52%、72.77±2.15%、69.8±1.85%,内毒素对照组存活力为50.06±0.87%。可以看出,当新穿心莲内酯浓度为11.25μmol/L时,对细胞保护能力最强,且有统计学差异(P<0.05)。因此选择3.0、7.5、11.25、15、30μmol/L五个有效浓度用于下一步实验。 2.信号转导分子TLR4 mRNA表达变化①细胞在内毒素终浓度分别为0、0.1、1、10μg/ml的条件下培养24h后,TLR4 mRNA的表达量各不相同。其中0.1μg╱ml组的表达量最高,与其他组比有明显差异,且具有统计学意义(P<0.05);②细胞在新穿心莲内酯终浓度分别为0、3.0、7.5、11.25μmol/L的条件下培养24h后,TLR4 mRNA的表达量各不相同。其中11.25μmol/L组的表达量明显低于其他组,且具有统计学意义(P<0.05);③在内毒素终浓度为0.1μg/ml的条件下培养4h后加入新穿心莲内酯(3.0、7.5、11.25、15、30μmol/L)培养24hTLR4 mRNA的表达量各不相同,与内毒素0.1μg╱ml组相比,新穿心莲内酯11.25μmol/L明显抑制了TLR4 mRNA的表达,且具有统计学差异。 3.信号转导分子NF-KB(p50)mRNA的表达变化①细胞在内毒素终浓度分别为0、0.1、1、10μg╱ml的条件下培养24h后,NF-KB(p50)mRNA的表达量各不相同。其中0.1μg/ml组的表达量最高,与其他组比有明显差异,且具有统计学意义(P<0.05);②细胞在新穿心莲内酯终浓度分别为0、3.0、7.5、11.25μmol/L的条件下培养24h后,NF-KB(p50)mRNA的表达量各不相同。其中11.25μmol/L组的表达量明显低于其他组,且具有统计学意义(P<0.05);③在内毒素终浓度为0.1μg/ml的条件下培养4h后加入新穿心莲内酯(3.0、7.5、11.25、15、30μmol/L)培养24hNF-KB(p50)mRNA的表达量各不相同,与内毒素0.1μg/ml组相比,新穿心莲内酯11.25μmol/L明显抑制了NF-KB(p50)mRNA的表达,且具有统计学差异(P<0.05)。 4.细胞因子TNF-α表达的变化在内毒素终浓度为0.1μg/ml的条件下培养4h后加入新穿心莲内酯(3.0、7.5、11.25、15、30μmol/L)再培养24h后细胞悬液中TNF-α的表达量各不相同,与内毒素0.1μg/ml组相比,新穿心莲内酯11.25μmol/L明显减少了细胞悬液中TNF-α含量,且具有统计学差异(P<0.05)。 5.RAW264.7细胞在正常培养的情况下只出现少量细胞凋亡,但在内毒素终浓度为0.1μg/ml时,细胞凋亡的数量明显高于正常对照组,且具有统计学差异;在加入了不同浓度(3.0、7.5、11.25、15、30μmol/L)的新穿心莲内酯后,凋亡数量有了不同程度的减少,其中新穿心莲内酯11.25μmol/L组的凋亡率明显低于内毒素0.1μg/ml组(P<0.05),与正常组接近,两组间没有统计学差异(P>0.05)。 6.细胞凋亡的形态观察①AO能够进入正常细胞的细胞膜,与DNA结合呈绿色或黄绿色荧光,与RNA结合呈桔黄色荧光,而EB只能进入膜受损的细胞,与DNA结合呈橙红色荧光。AO/EB荧光双重染色结果示:内毒素0.1μg╱ml组出现了大量中晚期的凋亡细胞和少量的死亡细胞,加入不同浓度的新穿心莲内酯后,发现凋亡细胞随着药物浓度的增加而减少,新穿心莲内酯11.25μmol/L组细胞核大部分呈均匀绿色荧光,有极少量橙红色的凋亡细胞,与正常对照组接近。②Hoechst是与DNA特异结合的活性染料,凋亡细胞早期细胞膜的完整性没有明显性改变,但细胞膜的通透性已有增强,因此进入凋亡细胞中的Hoechst33342比正常细胞的多,Hoechst 33342在凋亡细胞中的荧光强度要比正常细胞中要高,呈蓝色荧光。显示结果同AO/EB染色法。 结论 1.新穿心莲内酯是一种治疗中暑内毒素血症的有效药物,它能减缓中暑小鼠肛温上升速率、延长生存时间;并能够显著降低中暑小鼠血中内毒素含量,同时减轻肝脏、肺脏等重要脏器病理损伤,对中暑小鼠机体具有良好的保护作用。 2.RAW264.7细胞在不同浓度的内毒素培养条件下,细胞信号转导分子TLR4mRNA、NF-KB mRNA的表达量不同,均较正常组升高。但在新穿心莲内酯的作用下,上述俩种因子mRNA的表达明显下降。说明新穿心莲内酯可以有效的抑制由于内毒素引起的TLR4 mRNA、NF-KB mRNA的表达上调。这是此药物发挥生物学效应的重要机制。 3.RAW264.7细胞在不同浓度的内毒素培养条件下,细胞信号转导分子TNF-α的表达量不同,均较正常组升高。但在新穿心莲内酯的作用下,TNF-α的表达量明显下降。说明新穿心莲内酯可以有效的抑制由于内毒素引起的TNF-α的表达量上调。这是此药物发挥生物学效应的重要机制。这可能和新穿心莲内酯抑制了细胞转导通路的上游分子TLR4,中游重要的信号转导分子NF-KB有关。 4.运用AO/EB荧光双重染色法,Hoechst荧光染色法和流式细胞术三种方法对RAW264.7细胞凋亡情况进行了研究。结果同样显示新穿心莲内酯可以明显减少由内毒素引起的细胞调亡。 5.中药新穿心莲内酯多途径多环节多靶点拮抗中暑内毒素血症的作用为该类药物的临床应用打下坚实的理论基础,并为重症内毒素血症的治疗另辟蹊径。
【学位授予单位】:南方医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R285.5

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【参考文献】
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4 姜丽娜;丁洁;蔡浩然;李琳;冯泉城;苗静;范青锋;;TRPC6离子通道介导钙离子内流诱导RhoA信号转导通路活化而引起足细胞骨架重构[A];中华医学会第十五次全国儿科学术大会论文汇编(上册)[C];2010年
5 陈闽;丁兆平;;激动剂依赖的冠状动脉舒张存在信号转导通路的差异性[A];中国生理学会第六届全国青年生理学工作者学术会议论文摘要[C];2003年
6 谭莉莉;白文元;;三羟异黄酮对人肝癌细胞P13K/Akt信号转导通路的影响[A];中国中西医结合第十九次全国消化病学术会议暨国家级中西医结合消化疾病新进展学习班论文汇编[C];2007年
7 陈旭林;夏照帆;韦多;王永杰;汪昌荣;;p38丝裂原活化的蛋白激酶信号转导通路在严重烧伤后急性肝损伤中的作用[A];全国危重烧伤患者早期复苏对策专题研讨会论文汇编[C];2005年
8 赵婷;凌文华;;ERK1/2和P38MAPK在瘦素诱导的巨噬细胞表达TNF-α中的作用[A];中国营养学会临床营养分会第十届全国学术交流论文汇编[C];2005年
9 刘海丹;郑慧;唐敏;胡多沙;黎明;曹亚;;EB病毒致瘤蛋白LHP1通过NF-κB和AP-1信号转导通路上调鼻咽癌细胞Ig kappa轻链的表达[A];全国肿瘤流行病学和肿瘤病因学学术会议论文集[C];2007年
10 刘晓霞;单保恩;陈育民;;香加皮宝霍甙-Ⅰ对人食管癌细胞Eca-109的增殖和Wnt/β-catenin信号转导通路的影响[A];第六届全国免疫学学术大会论文集[C];2008年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 马艳红;探索AD分子机制 全面开展“靶点”研究[N];中国医药报;2003年
2 《技术预测与国家关键技术选择》研究组生命科学与生物技术领域组;生命科学发展趋势[N];中国社会科学院院报;2003年
3 张献怀;探讨创伤脓毒症基因机制[N];大众科技报;2003年
4 记者 贾晓惠 通讯员 万雷报道;4个与心血管病发病机制有关的基因[N];科技日报;2001年
5 邹争春;我国科学家发现创伤感染免疫新机制[N];中国医药报;2010年
6 记者 胡德荣;一种蛋白分子能清除病原微生物[N];健康报;2010年
7 岳阳;第二军医大学发现免疫细胞诱导干扰素产生新机制[N];中国医药报;2010年
8 吴刘佳;通过调节信号通路可抑制低氧肺动脉高压[N];中国医药报;2009年
9 本报特约撰稿人 陆志城;诊断试剂盒靶向抗癌治疗的新帮手[N];医药经济报;2004年
10 中国科学院院士 贺福初;蛋白质组研究能给人类带来什么?[N];大众科技报;2009年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 郭洪亮;siRNA-smad3对缺血性脑损伤ActA/smads信号转导通路的影响[D];吉林大学;2011年
2 刘民锋;PI3K/AKT/PTEN/mTOR信号转导通路对胆管癌细胞凋亡抑制作用及化疗增敏作用的研究[D];华中科技大学;2006年
3 施新岗;MAPK信号转导通路在重症急性胰腺炎发病机制中的作用[D];第二军医大学;2004年
4 王海娇;油菜素甾醇信号组分BKI1的双重功能及其介导的一条新的信号转导通路研究[D];复旦大学;2012年
5 唐丹丽;温阳益心活血化痰法对心肌缺血再灌注损伤NF-κB信号转导通路调控机制研究[D];中国中医科学院;2009年
6 冯德云;肝细胞癌中信号转导的异常及HCV核心蛋白对人肝细胞生物学特性和信号转导通路的影响[D];中南大学;2004年
7 赵军艳;酪氨酸蛋白激酶在肝癌组织的表达及苦参碱,AG490对肝癌细胞JAK-STAT信号转导通路的调控作用[D];河北医科大学;2006年
8 骆社丹;急性白血病细胞TGF-β及其信号转导通路基因差异表达研究[D];福建医科大学;2008年
9 刘绍燕;密蒙花方防治糖尿病视网膜病变TGF-β/Smad信号转导机制研究[D];中国中医科学院;2009年
10 李爱群;阿朴吗啡促进多巴胺能神经元存活的机理研究[D];中国科学院研究生院(上海生命科学研究院);2006年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 谭非;中药新穿心莲内酯抗中暑内毒素血症作用机制的研究[D];南方医科大学;2009年
2 吕阳;青蒿琥酯拮抗中暑内毒素血症作用及其机制探讨[D];南方医科大学;2007年
3 张培;青蒿琥酯抗小鼠中署内毒素血症及其信号转导机制的研究[D];第一军医大学;2005年
4 王晓开;卡莫斯汀通过P38和P44/42MAPK信号转导通路抑制脑星形细胞瘤的增殖[D];大连医科大学;2011年
5 罗利琼;中药多糖在信号转导通路中抗肿瘤作用及其机理研究[D];湖北中医学院;2005年
6 姚婵;Reg4蛋白在结直肠肿瘤中的表达及其意义的研究[D];浙江大学;2006年
7 秦小琪;PI3K、Akt、mTOR在白血病中的表达及临床意义[D];河北医科大学;2006年
8 魏存芳;穿心莲二萜内酯类化合物的药代动力学研究[D];广州中医药大学;2009年
9 王妍;玉米大斑病菌信号转导途径中ras基因的克隆与功能研究[D];河北农业大学;2009年
10 尚鹤静;烟碱对人脐静脉内皮细胞的生长、功能及其信号转导途径的影响以及黄芪的干预作用研究[D];福建中医学院;2009年
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