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《南方医科大学》 2010年
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伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病期间谷浓度与疗效的关系

钟健生  
【摘要】: 背景与目的 慢性粒细胞白血病(CML)经历了放疗、化疗、免疫治疗、骨髓移植、分子靶向治疗等一系列的治疗手段,疗效逐渐提高,生存期不断延长,部分患者能获得痊愈。其中,分子靶向治疗正成为越来越重要的方法。伊马替尼为苯胺嘧啶衍生物,能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置,使酪氨酸残基不能磷酸化,从而抑制BCR-ABL阳性细胞的增殖。 2001年5月经FDA批准上市,用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)慢性期(CP)、加速期(AP)、急变期(BC)。伊马替尼的出现,极大地提高了慢粒的疗效。长期随访表明,使用伊马替尼治疗的新诊断CML患者,6年无事件生存率(EFS)为83%,总生存率(OS)88%,如仅计算CML相关死亡则OS为95%。研究表明6个月内达到完全细胞遗传学缓解(CCR)者较易达到分子学缓解,更高剂量的伊马替尼更易达到细胞遗传学或分子学缓解。Picard S等的研究提示伊马替尼的血浆浓度和是否能达到CCR或主要分子学缓解(MMR)相关。Larson RA等的研究表明伊马替尼血浆谷浓度高,则CCR、MMR及EFS均提高,伊马替尼的血浆浓度强烈预示能否达到CCR。Horikoshi A等的研究表明伊马替尼血浆浓度与剂量成指数关系增长。研究表明,初治慢性期CML患者,用高于标准剂量的伊马替尼可获得更高的CCR和分子学缓解率,高剂量的伊马替尼和获得主要分子学缓解率的增加相关。因此,有必要监测患者的药物血浆浓度,从而更好地提高疗效。 本研究应用伊马替尼治疗CML患者并在观察其疗效的同时,通过检测其伊马替尼血浆谷浓度、血清AGP(α1-酸性糖蛋白)水平、骨髓细胞内伊马替尼浓度、骨髓细胞hOCT1(人类有机阳离子转运蛋白1)和ABCB1(三磷酸腺苷结合盒蛋白B亚家族成员1)基因的mRNA表达水平,研究它们对伊马替尼疗效的影响。 方法 1.伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病疗效 122例CML患者均为南方医院血液科2008年8月至2010年2月间的门诊及住院就诊的患者,男81例,女41例,中位年龄38(6~76)岁,其中116例为慢性期患者(以从诊断到伊马替尼开始治疗期间的病程12个月为界限,CML慢性早期99例,慢性晚期23例),1例为加速期患者,4例为急性变患者。所有患者经临床表现、血象、骨髓象、细胞遗传学及融合基因检查,均符合CML诊断标准。伊马替尼的中位治疗剂量为400(200-800)mg,每日顿服,如剂量为800mg,则分两次服用。分析其无进展生存率(PFS)时,以服药6个月时治疗反应分为CCR组、PCyR组和无细胞遗传学缓解(NCR)组。 5年生存分析用寿命表法,应用Kaplan-Meier法分析PFS, log-rank检验,率的比较用卡方检验,所有数据用SPSS 13.0进行统计学处理,以α=0.05为检验标准,采用双侧检验。 2.血清α1-酸性糖蛋白在监测慢性粒细胞白血病病情变化中的应用价值 112例CML患者均为南方医院血液科2008年8月至2010年2月间的门诊及住院患者,男72例,女40例,中位年龄39(6~76)岁,其中102例为慢性期患者,4例为加速期患者,6例为急性变患者。所有患者经临床表现、血象、骨髓象、细胞遗传学及基因检查,均符合CML诊断标准。按疗效分为CCR组、完全血液学缓解(CHR)组和未缓解(NR)组。并设20例健康人为对照(control)组,男16例,女4例,中位年龄30.5(20~47)岁。其中12例患者在伊马替尼治疗3个月后再次检测,伊马替尼的剂量为每日400mg。 所有检测对象均采集空腹静脉血,静置约半小时,待血液凝固后以3000r/min转速离心10min,然后分离出血清,冻存于-20℃待集中检测。同时检验患者血常规、肝肾功能、心肌酶谱、C反应蛋白(CRP)。 采用免疫比浊法,检测在特定蛋白分析仪(BNProspec)上进行。 检测数据以样本均数±标准差((?)±S)表示,多组间样本均数比较用方差分析,采用Dunnett's T3法做多重比较,治疗前后结果采用配对t检验。用SPSS13.0进行统计学处理,以α=0.05为检验标准,采用双侧检验。 3.伊马替尼血浆谷浓度与慢性粒细胞白血病疗效 82例CML患者均为南方医院血液科2008年8月至2010年2月间的门诊及住院患者,男56例,女26例,78例为慢性期,1例为加速期,3例为急性变期,中位年龄39(6~76)岁。伊马替尼每日顿服,其中位剂量为每日400(200~800)mg,如每日800mg则分2次服。所有患者经临床表现、血象、骨髓象、细胞遗传学及基因检查,均符合CML诊断标准。对伊马替尼剂量同为每日400mg的57例患者按疗效分为主要分子学缓解(MMR)组、CCR组、部分细胞遗传学缓解(PCyR)组以比较其血浆谷浓度的差异。 采集标本时间为当日服药前半小时,所有检测对象采集肝素抗凝血5ml。采用高效液相色谱-质谱串联法检测伊马替尼浓度,方法的线性范围为2-10000ng/mL。 检测数据以样本均数±标准差((?)±S)表示,多组间样本均数比较采用单向方差分析(One-Way ANOVA), LSD法检验。多变量相关的两变量相关分析采用偏相关分析法。用SPSS 13.0进行统计学处理,以α=0.05为检验标准,采用双侧检验。 4.慢性粒细胞白血病患者骨髓细胞内伊马替尼浓度与疗效 28例CML患者均为南方医院血液科2009年8月至2010年2月间的门诊及住院患者,男17例,女11例,慢性期27例,加速期1例,中位年龄38(15~57)岁,中位病程12(3~99)个月。所有患者经临床表现、血象、骨髓象、细胞遗传学及基因检查,均符合CML诊断标准。伊马替尼的口服剂量为每日400(300-800)mg,每日顿服,如剂量为800mg,则分两次服用。其中1例800mg,3例600mg,均为复发耐药患者。按患者疗效分为CCR组、PCyR组、耐药复发组。 提取患者骨髓有核细胞,反复冻融两次,加入不含伊马替尼的空白血浆1ml,再高速离心后检测。采用高效液相色谱-质谱串联法检测,方法的线性范围为2-10000 ng/mL。 应用SPSS13.0统计软件分析数据,计量资料呈非正态分布,用中位数描述;三组计量资料比较采用多个独立样本非参数检验中的Kruskal-Wallis H法检验。以α=0.05为检验标准,采用双侧检验。 5.慢性粒细胞白血病骨髓细胞hOCT1及ABCB1基因mRNA的表达 36例CML患者均为南方医院血液科2009年8月至2010年2月间的门诊及住院患者,男23例,女13例,慢性期35例,加速期1例,中位年龄39.5(15~67)岁。所有患者经临床表现、血象、骨髓象、细胞遗传学及基因检查,均符合CML诊断标准。按患者疗效分为CCR组、PCyR组、耐药复发组。提取患者骨髓有核细胞,提取RNA,逆转录成cDNA,采用taqman探针实时荧光定量PCR法检测骨髓细胞hOCT1及ABCB1基因mRNA的表达。 应用SPSS13.0统计软件分析数据,计量资料呈非正态分布,用中位数描述;三组计量资料比较采用多个独立样本非参数检验中的Kruskal-Wallis H法检验。以α=0.05为检验标准,采用双侧检验。 结果 1.伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病疗效 122例CML患者随访24(3~96)个月,获得CCR的患者共有98例,占80.33%,获得CCR的中位疗程为5(3-36)个月,其中73例(74.49%)患者在服药3-6个月时获CCR。有53例获CCR患者做了骨髓细胞BCR-ABL融合基因荧光定量PCR检测,5例获得完全分子学缓解(CMR),占9.43%,14例获得主要分子学缓解(MMR),占26.42%。8例患者复发,占8.16%,其中2例因为停药复发。8例获得部分细胞遗传学缓解(PCyR),占6.56%。15例患者发生原发耐药,占12.30%。死亡6例,占4.92%。慢性早期患者应用伊马替尼治疗比慢性晚期患者获得CCR率高,而慢性晚期患者的原发耐药率较慢性早期患者显著增高。25例出现3级血小板减少,占20.49%,21例出现3级白细胞减少,占17.21%,其余不良反应均为1-2级。 5年生存率为93%。用Kaplan-Meier法分析PFS, log-rank检验,CCR组、PCyR组及NCR组5年PFS分别为88.20%、33.50%和0,有统计学差异,χ2=52.668,P=0.000。 2.血清α1-酸性糖蛋白在监测慢性粒细胞白血病病情变化中的应用价值 比较112例CML患者血清AGP水平,CCR组与HCR组、CCR组与control组之间均无统计学差异,P值分别为0.116和0.383;HCR组高于control组,P=0.004;NR组高于CCR组、HCR组及control组,P值均为0.000。 12例患者在伊马替尼治疗3个月后自身对照比较血清AGP水平下降,P=0.004。 复发组、加速急变期组患者血清AGP水平均高于CCR组,P值分别为0.043和0.005;复发组与加速急变期组之间无统计学差异,P=0.496。 3.伊马替尼血浆谷浓度与慢性粒细胞白血病疗效 82例患者伊马替尼血浆谷浓度为1293.66±586.46ng/ml (109~3400ng/ml)。伊马替尼血浆谷浓度与AGP成正相关,r=0.475,P=0.000;与服用剂量成正相关,r=0.475,P=0.000;与年龄无显著相关,r=0.198,P=0.091;与身高无显著相关,r=0.069,P=0.554;与体重无显著相关,r=0.065,P=0.577;与体表面积无显著相关,r=-0.076,P=0.510。 57例伊马替尼口服剂量为每日400mg,用方差分析法比较其疗效,MMR组与CCR组比较无统计学差异,P=0.273;MMR组高于PCyR组,P=0.009;CCR组高于PCyR组,P=0.042。 剂量均为每日400mg的患者不同疗程之间的伊马替尼血浆谷浓度作比较,结果显示不同疗程之间均无统计学差异,P值均0.05。2例患者在服药1个月、3个月、6个月、9个月及12个月时检测伊马替尼血浆谷浓度保持稳定。 4.慢性粒细胞白血病患者骨髓细胞内伊马替尼浓度与疗效 CCR组患者骨髓细胞伊马替尼浓度高于耐药复发组和PCyR组,χ2=8.668,P=0.013。骨髓细胞内伊马替尼浓度与其血浆谷浓度无显著相关关系,r=0.140,P=0.478。 5.慢性粒细胞白血病骨髓细胞hOCT1及ABCB1基因mRNA的表达 CCR组患者骨髓细胞hOCT1基因mRNA的表达高于耐药复发组和PCyR组,χ2=6.628,P=0.036。耐药复发组患者骨髓细胞ABCB1基因mRNA的表达高于CCR组和PCyR组,χ2=8.649,P=0.013。 结论 1.伊马替尼治疗CML疗效佳,5年OS为93%。80.33%的患者获CCR,74.49%的患者在服药6个月时获得CCR,5年PFS为88.20%,6个月获得PCyR组患者5年PFS为33.50%,6个月为NCR者5年PFS为0。 2.NR及CHR组患者AGP水平高于获得CCR及对照组。复发或加速急性变期患者AGP水平高于CCR患者。AGP可以作为慢粒治疗疗效检测指标之一。 3.CML患者伊马替尼血浆谷浓度与AGP及服用剂量成正相关,与年龄、身高、体重及体表面积无显著相关。伊马替尼每日剂量为400mg时获得MMR及CCR组患者的血浆谷浓度高于PCyR组。 4.CCR组患者骨髓细胞内伊马替尼浓度高于耐药复发组和PCyR组。 5.CCR组患者骨髓细胞hOCT1基因mRNA的表达高于耐药复发组和PCyR组。耐药复发组患者骨髓细胞ABCB1基因mRNA的表达高于CCR组和PCyR组。
【学位授予单位】:南方医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R733.7

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【参考文献】
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8 知陶;高花费换来额外生存期[N];医药经济报;2003年
9 陆志城;有效对付慢性骨髓性白血病:伊马替尼闪亮登场[N];医药经济报;2002年
10 邵建国;CML:替尼类唱独角戏[N];医药经济报;2009年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 钟健生;伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病期间谷浓度与疗效的关系[D];南方医科大学;2010年
2 崔雪莹;人HSP22基因在造血系统恶性肿瘤中的表达及作用研究[D];北京协和医学院;2010年
3 王蔷;慢性髓细胞白血病急变期的APCcdh1生物学行为研究[D];南方医科大学;2011年
4 魏瑗;伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病的分子遗传学研究[D];山东大学;2006年
5 刘鹤;新型Bcr-Abl和Src/Abl抑制剂抗慢性髓性白血病的实验研究[D];中国协和医科大学;2008年
6 王春萌;甲磺酸伊马替尼治疗胃肠道间质瘤与耐药机制的研究[D];复旦大学;2009年
7 杜春燕;胃肠道间质瘤临床治疗与基因突变的分析研究[D];复旦大学;2007年
8 秦群;甲基莲心碱逆转白血病细胞对STI571耐药及机制的研究[D];中南大学;2011年
9 袁霞;新型Bcr-Abl/Src激酶抑制剂FB2抗伊马替尼耐药慢性髓系白血病作用及机制研究[D];北京协和医学院;2010年
10 金薇娜;细胞酸碱内环境对白血病细胞分化及耐药的影响及相关机制研究[D];北京协和医学院;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 武琳琳;伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病患者耐药基因分析及伊马替尼血药浓度临床相关性研究[D];安徽医科大学;2010年
2 刘宇;伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病疗效分析[D];吉林大学;2011年
3 刘舒畅;伊马替尼类似物及冬凌草甲素衍生物的合成与活性研究[D];上海交通大学;2010年
4 谷红丽;伊马替尼耐药慢性粒细胞白血病患者Abl激酶区点突变的检测及其临床意义[D];苏州大学;2012年
5 黄先豹;尼洛替尼、三氧化二砷对耐伊马替尼K562细胞株增殖、凋亡和BCR-ABL基因表达的影响[D];南昌大学;2010年
6 张海娇;伊马替尼治疗慢性粒细胞性白血病的分子学监测[D];吉林大学;2012年
7 阴秀峰;伊马替尼联合地西他滨对K562细胞的增殖抑制作用及机制研究[D];山西医科大学;2011年
8 李小丰;三氧化二砷对伊马替尼耐药细胞株K562R和KBM5R作用机制的研究[D];吉林大学;2009年
9 冯磊;格列卫对人卵巢癌细胞SKOV-3增殖的影响[D];河南科技大学;2010年
10 肖宇航;甲基莲心碱增强伊马替尼对CML原代细胞的抑制作用及机制[D];中南大学;2010年
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