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《南方医科大学》 2010年
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高血压对大鼠动脉瘤模型影响及新型弹簧圈栓塞治疗研究

姬斌  
【摘要】: 颅内动脉瘤(Intracranial aneurysm, ICA)是神经外科常见疾病,也是引起蛛网膜下腔出血的主要原因之一,致残率和致死率都很高,给社会和家庭带来极大负担,但其发病机制尚未明了。因此,探讨颅内动脉瘤的组织病理学与病理生理学改变、动脉瘤的演变过程和破裂机制,对预防颅内动脉瘤破裂和临床治疗具有极其重要的意义,而这些研究在一定程度上均依赖于建立稳定可靠的颅内动脉瘤模型。 近年来,依托所建立的动物颅内动脉瘤模型进行基础与临床研究的报道逐渐增多,目前动脉瘤模型制作主要有以下几种方法:外科手术移植法、动脉局部结构破坏法、酶破坏血管壁法、病因诱导法、血管内介入法等。良好的动脉瘤模型的建立对研究其形成、发展、预防及治疗具有极其重大的作用。动脉瘤的发生和破裂与动脉瘤大小,动脉瘤部位,动脉瘤形态,高血压,性别及年龄等因素有关。有学者推测高血压是影响颅内动脉瘤的重要因素,但目前还缺乏确切的证据。因此,本课题拟探讨高血压与脑动脉瘤的组织病理学及病理生理学改变、动脉瘤的演变过程和破裂机制之间的关系。 在治疗实验方面,近年来采用微弹簧圈经血管内途径栓塞颅内动脉瘤成为治疗颅内动脉瘤的首选。虽然应用电解可脱性微弹簧圈(Guglielmi detachablecoils, GDC)栓塞颅内动脉瘤已成为治疗的首选,但由于栓塞材料本身缺乏生物活性作用,造成铂金弹簧圈填塞于动脉瘤内不易形成血栓、瘢痕或内皮增生,导致栓塞后瘤颈部内皮覆盖不完全,动脉瘤难以真正达到解剖学治愈的目的;另也存在相对较高的复发率和再破裂出血风险,尤其是对于宽颈、大或巨大动脉瘤,这种风险就更大。为弥补现有GDC的不足、加速动脉瘤内的纤维化和内皮形成,以减少动脉瘤栓塞术后复发,人们试图采用细胞粘附、细胞外基质蛋白涂层、生物可吸收聚合物涂层等技术方法,对铂金微弹簧圈表面进行修饰,通过修饰材料的生物活性作用促进动脉瘤达到解剖学治愈。本研究在大鼠动脉瘤模型建立并改进的基础上,探讨了经血管内皮细胞生长因子(Vascular endothelial cell growth factor, VEGF)修饰的新型铂金微弹簧圈栓塞动脉瘤模型的治疗效果。 第一部分大鼠颅内动脉瘤模型制作及高血压对其影响的实验研究 目的建立大鼠颅内动脉瘤动物模型并初步探讨高血压对动脉瘤发生发展及相关生物因子的影响,为临床预防动脉瘤破裂提供参考。 材料和方法45只雄性SD大鼠随机分为高血压组、正常血压组和正常对照组。对高血压组大鼠行“脑动脉瘤模型制作+双侧肾动脉狭窄术”;正常血压组只建立脑动脉瘤模型;正常对照组不予任何处理。各组在术前,术后6周、12周三个时间点分别测量各组大鼠动脉收缩压。术后12周测量动脉瘤大小,并灌注固定,取动脉瘤部位血管组织,应用HE染色、Van Geson染色和Verhoeff染色对动脉瘤血管组织进行病理检查。并且同时分别以免疫组织化学染色、Western Blot和RT-PCR比较分析相关蛋白[基质金属蛋白酶-9(Matrix metalloproteinases 9, MMP-9),III型胶原蛋白(TypeⅢcollagen alphal, Col3a1)]和相关基因(MMP-9基因、Col31基因)的表达有无差别,以此推测高血压对动脉瘤增大和破裂的影响。 结果高血压组动物在取材前血压明显升高(197.48±15.44mmHg),与术前血压(104.40±14.70 mmHg)相比有显著性差异(P0.01);动脉瘤的长度(2.38±0.31mm)和宽度(1.89±0.35mm)与动脉瘤制作完成时的长度(1.62±0.18mm)和宽度(1.34±0.08 mm)相比,有显著性差异(P0.01)。而正常血压组和正常对照组无明显变化。病理检查显示高血压组血管内膜消失,弹力层完全断裂;正常血压组尚存部分弹性纤维;正常对照组血管组织无改变。免疫组织化学染色、实时定量PCR及Western Blot检查结果均表明高血压组动脉瘤局部组织中两种蛋白(MMP-9蛋白,Col3a1蛋白)及基因(MMP-9基因、Col31基因)的表达明显比正常血压组和正常对照组高,提示在高血压直接影响动脉结构的同时还通过一些蛋白或基因的过度表达对血管壁的结构组成产生影响。 结论本实验采用的大鼠颅内动脉瘤模型稳定性好,制作方便,具有与人类动脉瘤相似的形态和病理结构;高血压对动脉瘤的弹力蛋白和胶原蛋白有明显影响,并且通过影响一些蛋白如MMP-9蛋白和Col3a1蛋白或影响一些基因如MMP-9基因和Col3a1基因而影响动脉壁结构,导致动脉瘤形成,因此推测高血压是影响动脉瘤增大的重要因素之一。 第二部分经VEGF修饰铂金微弹簧圈栓塞大鼠动脉瘤模型的实验研究 目的探讨负载血管内皮生长因子(VEGF)的生物可降解聚合物修饰铂金微弹簧圈对实验性大鼠动脉瘤模型的栓塞效果。 方法54只雌性SD大鼠随机分为普通铂金微弹簧圈组、聚合物涂层修饰铂金微弹簧圈组和负载VEGF修饰铂金微弹簧圈组,每组各18只。分离并暴露实验动物右侧颈总动脉,分别将各组弹簧圈片断(8mm)植入血管腔后,在微弹簧圈远端将颈总动脉结扎,恢复颈总动脉血流,则颈总动脉形成一囊状动脉瘤,弹簧圈片断位于动脉瘤囊内。每组实验动物分别在术后第15天、30天和90天各取6只,经过量麻醉将动物处死后把包含有弹簧圈的一段动脉切下,同时切取普通铂金微弹簧圈组的大鼠左侧一段颈总动脉作为空白对照。应用HE染色和VanWillebrand Factor (Vwf)免疫组织化学染色评估动脉瘤内皮细胞的增殖情况和纤维化程度,通过Western Blot技术检测经修饰的铂金微弹簧圈在体内释放VEGF的情况。 结果负载VEGF修饰铂金微弹簧圈组的大鼠,在术后各时间点动脉瘤腔内细胞增殖和纤维化等级与普通铂金微弹簧圈组、聚合物涂层修饰铂金微弹簧圈组相比明显增高,具有统计学意义(P0.01)。病理学观察显示,负载VEGF修饰铂金微弹簧圈组大鼠在术后动脉瘤腔(除栓塞部位外的其余腔隙)完全闭塞,并出现致密的纤维化细胞。普通铂金微弹簧圈组和聚合物涂层铂金微弹簧圈组则可观察到部分血栓未完全机化,增生的组织结构较疏松,且未完全覆盖动脉瘤腔,导致动脉瘤腔仍有部分残留。Western Blot检测结果表明,负载VEGF修饰铂金微弹簧圈组在术后15天及30天,组织中VEGF因子水平明显高于其它组;而90天时,由于负载VEGF修饰铂金微弹簧圈组血管腔的完全纤维化和4C00H-P(DLLA-co-TMC)的降解,组织中VEGF水平明显降低。 结论通过含VEGF的可降解多聚物修饰铂金微弹簧圈表面,并在动脉瘤腔内缓慢释放VEGF,可以刺激动脉瘤内细胞增生、血栓形成,最终形成致密的纤维化组织,完全闭塞动脉瘤腔。与普通的铂金微弹簧圈相比,可达到更快、更完全地栓塞动脉瘤的目的。
【学位授予单位】:南方医科大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R544.1

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