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《南方医科大学》 2010年
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新型MR叶酸靶向对比剂SPIO-PBCA纳米微粒的合成及实验室研究

冯婕  
【摘要】: 研究目的 一、尝试在中性条件下制备叶酸靶向对比剂SPIO聚氰基丙烯酸正丁酯纳米微粒(SPIO-PBCA-NP),并获得成功;同时制备了非靶向的SPIO-PBCA-NP,以备后续实验作为对比; 二、在细胞实验中,将靶向与非靶向对比剂分别与人宫颈癌细胞Hela、将靶向对比剂与人肺腺癌细胞A549共孵育,考察SPIO-PBCA-FA-NP的细胞靶向效果,并探讨其潜在的应用价值; 三、在动物实验中,静脉注射SPIO-PBCA-NP,靶向实验组、非靶向对照组及阴性对照组的成像效果进行比较,考察SPIO-PBCA-FA-NP的肿瘤靶向强化效果,并探讨其潜在的应用价值。 研究方法 一、制备及表征 1、FA-PEG-NH2的合成与检验 将叶酸与PEG-(NH2)2按摩尔比1:1混合,13.2g叶酸溶于1mL DMSO,搅拌下加入一定量的DCC和NHS,加入120g PEG-(NH2)2,室温反应4h。加入5mL水,过滤除去不溶物,上清液冷冻干燥,乙醚洗涤干燥物,得到浅黄色固体FA-PEG-NH2。红外分光光度法检测所得固体产物。 2、靶向空白载体FA-PEG-PBCA的合成及形态观察 参考文献,先将PBCA单体用二氯甲烷稀释(VBCA:VCH2CL2=1:5),称取2.0g合成的FA-PEG-NH2溶于20ml去离子水中,用5ml注射器抽取2.7ml稀释后的BCA(浓度为1.5%v/v),在机械搅拌下逐滴加入,乳化聚合4小时,减压抽滤,既得FA-PEG-PBCA的胶体溶液。随后用0.45gm微孔滤膜过滤,将滤液存于4℃冰箱内备用。 1:4蒸馏水稀释纯净FA-PEG-PBCA-NP液体,取1滴放在镀膜铜网上,滤纸吸去多余液体,加入2%磷钨酸染30s,干燥后透射电镜下观察。 3、FA-PEG-PBCA合成验证试验 红外分光光度法检测冻干后的靶向空白载体及非靶向空白载体,比较二者及前者与FA-PEG-NH2的红外光谱图。 4、非靶向空白纳米微粒PBCA的制备及表面亲水修饰 同2,先将PBCA单体用二氯甲烷稀释(VBCA:VCH2CL2=1:5),称取2.0gNH2-PEG-NH2 (MW=4000Da)溶于20ml去离子水中,用5ml注射器抽取2.7ml稀释后的BCA(浓度为1.5%v/v),在机械搅拌下逐滴加入,乳化聚合4小时,减压抽滤,既得PEG亲水修饰PBCA后的胶体溶液。随后用0.45μm微孔滤膜过滤,将滤液存于4℃冰箱内备用。 5、靶向对比剂FA-PEG-PBCA-SPIO及非靶向对比剂PEG-PBCA-SPIO的合成及马尔文检测 首先将10mlSPIO加入2.7ml稀释后的BCA (VBCA:VCH2CL2=1:5,浓度为1.5%v/v),用5ml注射器抽取,在机械搅拌下逐滴加入至20ml含有2.0gFA-PEG-NH2 (MW=4000Da)的离子水中,乳化聚合4小时,减压抽滤。随后用0.45μm微孔滤膜过滤,将滤液存于4℃冰箱内备用。 同法,将10mlSPIO溶于2.7ml稀释后的BCA (VBCA:VCH2CL2=1:5,浓度为1.5%v/v),用5ml注射器抽取,在机械搅拌下逐滴加入至20ml含有2.0gNH2-PEG-NH2 (MW=4000Da)的去离子水中,乳化聚合4小时,减压抽滤。随后用0.45μm微孔滤膜过滤,将滤液存于4℃冰箱内备用。 粒径及其分布的测定:用Malvern-3000HS激光粒度分析仪测定粒径及其分布。吸取5μl制备的相应样品,用双蒸水稀释至量杯中。所选激光光源波长为633.0nm,测试温度为25.00±0.05。测得靶向对比剂平均粒径202.2nm,粒径分布为0.254;非靶向对比剂平均粒径210.7nm,粒径分布为0.336。6、靶向对比剂的电镜检测 (1)扫描电镜:首先,取少量透析后样品进行冷冻干燥呈粉末状。在扫描电镜的载物盘上粘上双面胶带,然后取少量粉末在胶带上靠近载物盘圆心部位,然后用吹气橡胶球朝载物盘径向朝外方向轻吹(注意不可用嘴吹气,以免唾液粘在样品上,也不可用工具拨粉末,以免破坏式样表面形貌),以使粉末可以均匀分布在胶带上,也可以把粘结不牢的粉末吹走(以免污染镜体)。然后在胶带边缘涂上导电银浆以连接样品与载物盘,等银浆干后将载物盘放入离子溅射仪中待真空度达到0.2Torr以下时,打开计时器(设定蒸金时间为5min),调节电流保持在4mA左右,这样就可以在样品表面均匀蒸涂一层足有20nm厚的金膜。然后将载物盘放入样品架即可进行观察。 (2)透射电镜:1:4稀释纯净的SPIO及PEG-PBCA-NP液体,各取1滴放在镀膜铜网上,滤纸吸去多余液体,加入2%磷钨酸染30s,充分干燥后透射电镜下观察。 7、包封率及载药量的测定 取5ml制备的未透析的SPIO-PBCA-NP,在12000rpm速度下低温离心30min,分别收集上清液及沉淀,用邻二氮菲法测定上清液的Fe浓度及自制的SPIO的Fe浓度,沉淀溶于水后按2方法透析,除去游离PEG,按公式计算包封率(ER)、载药量(DR)。 8、靶向对比剂T2时间测定 取5支试管,管径1.0cm,每管分别装浓度为0.1,0.12,0.14,0.16和0.18mmol/L的靶向对比剂10ml,另外取10ml纯净水及空白纳米粒溶液作对照。采用T2map(运用反转恢复快速自旋回波技术)序列对各管进行横断成像,8个回波,TE分别为20ms、40ms、60 ms、80ms、100ms、120ms、140ms、160ms, TR为2000ms,NEX为4,FOV为75×75cm,层厚2mm,层间隔2mm。T2 mapping原始数据使用Functool软件包的T2 mapping分析软件,可直接测T2值。 二、细胞试验 1、肿瘤细胞的培养及形态观察 选用表面叶酸受体阳性表达的人宫颈癌细胞株Hela与叶酸受体阴性表达的肺腺癌细胞株A549,培养条件采用含100μg/ml小牛血清的RPMI1640培养基,在37℃、5%CO2及饱和湿度的条件下连续培养及传代,使细胞处于贴壁状态。使用前,将处于对数生长期的该细胞用无叶酸RPMI1640培养基洗涤3次,并用该培养基继续培养1周。使用当天,再用不含血清的无叶酸RPMI1640培养基洗涤1次,并收集细胞、计数,调整细胞悬液的浓度至所需的浓度,备用。 对两种细胞分别进行HE染色及普鲁士蓝染色,观察细胞的形态。 2、细胞吞噬试验 将叶酸靶向及非靶向纳米微粒与宫颈癌细胞Hela在无叶酸RPMI1640培养基中共孵育,将叶酸靶向纳米微粒与肺腺癌细胞A549共孵育2小时后,利用普鲁士蓝染色观察细胞内含铁的情况,检测细胞对纳米微粒的靶向吸收情况。 3、叶酸竞争试验 将Hela细胞首先与游离叶酸共孵育30min,再与Fe浓度为100μg/ml的靶向对比剂共孵育2h,最后行普鲁士蓝染色。 三、SPIO-PBCA-NP的对荷瘤裸鼠的靶向性成像研究 1、肿瘤细胞的培养 选用表面叶酸受体阳性表达的人宫颈癌细胞株Hela及叶酸受体阴性表达的肺腺癌细胞株A549。培养条件采用含100μg/ml小牛血清及无叶酸RPMI1640培养基,在37℃、5%CO2及饱和温湿度的条件下传代培养,使细胞处于贴壁状态。 2、裸鼠荷人宫颈癌细胞及肺腺癌细胞皮下移植瘤动物模型的建立 BALB/C-nu/nu裸小鼠共18只,购自南方医科大学实验动物中心,鼠龄4-6周,体重18-24g,雌性。 裸小鼠饲养于南方医科大学动物中心符合SPF条件的裸鼠室。 裸鼠荷人宫颈癌及肺腺癌皮下移植瘤模型建立的步骤如下: (1)将人宫颈癌Hela细胞株制成2×105/ml细胞悬液,用带7号针头的注射器抽取0.2ml,酒精棉球消毒后,选择裸小鼠腋下或大腿根部靠外侧皮下进行注射; (2)裸鼠在标准超净环境下饲养约4-6周,待皮下移植瘤直径为1~1.5cm时开始后续试验; (3)所有裸小鼠在进行后续实验前1周停止正常饮食,给予无叶酸食物。 3、实验动物分组及处理 将18只已接种人宫颈癌及肺腺癌皮下移植瘤的裸小鼠随机分成3组,每组6只: (1)靶向实验组:接种人宫颈癌细胞Hela的裸小鼠,经鼠尾静脉注入叶酸靶向对比剂,注射剂量为5mgFe/kg; (2)非靶向对照组:接种人宫颈癌细胞Hela的裸小鼠,经鼠尾静脉注入非靶向对比剂,注射剂量为5mgFe/kg; (3)阴性对照组:接种人肺腺癌细胞A549的裸小鼠,经鼠尾静脉注入叶酸靶向对比剂,注射剂量为5mgFe/kg。 4、裸鼠MRI扫描: 利用SPIO的T2负性对比增强效应,通过测量T2WI上MRI信号强度,反映局部肿瘤组织含Fe的情况。 扫描仪器为GE公司的Signa Excite 3.0T MR成像系统,肘部线圈,行横断面及冠状面SE T2WI和T1WI扫描。SE T2WI采用快速自选回波(TSE)序列,TR/TE=4000/107.2,层厚2.0mm,层间距0.5mm,矩阵256×256,视野(Field of view, FOV) 75~100mm。SE T1WI扫描参数为TR/TE=600/16,层厚2.0mm,层间距0.5mm,矩阵256×256,FOV 75~100mm。 裸小鼠MRI检查步骤如下: (1)以4.3%水合氯醛(430mg/kg)对裸小鼠进行腹腔注射麻醉; (2)每只裸小鼠均先行平扫(plain scan),在注射对比剂前扫描; (3)按分组要求,经鼠尾静脉分别注入叶酸靶向对比剂及非靶向对比剂,注射剂量为5mgFe/kg; (4)注射对比剂后进行不同时间点的MRI扫描。扫描时间点选择为注射后后Oh(指注射后10min之内)、1h、4h、8h及24h,共5个不同的扫描时间点; (5)MRI扫描完成后,将数据传至后处理工作站,进行后续的MRI图像分析。 5、MRI图像分析 测量增强前及增强后三组实验动物各时间点T2WI像及T1WI像上肿瘤、肌肉信号强度,在背景区域选取较大的ROI,测背景噪声的标准差(Standard deviation of the noise, SDN)。计算肿瘤及肌肉各时间点的信噪比(Signal to noise ratio, SNR)。 6、统计学分析 用SPSS 16.0软件包,采用重复测量的方差分析对比增强前后各组肿瘤及肌肉SNR是否有显著性差异。用单因素方差分析组间不同时间点肿瘤及肌肉SNR是否有显著性差异。P0.05认为有显著性差异。 7、病理学检查 MRI检查完成后,迅速处死动物,切除肿瘤,观察肿瘤生长、浸润情况。用4%中性甲醛固定液固定标本、用石蜡包埋,连续切片,片厚1.5μm。每个组织块各取3套切片,分别行苏木素-伊红染色(Hematoxylin-Eosin, HE),叶酸受体的免疫组化检测和普鲁士蓝染色(Prussion Blue Staining),分别观察肿瘤组织常规光镜下的形态、叶酸受体的表达情况及组织内含Fe的情况。 结果 一、通过红外及透射电镜、扫描电镜检测,成功制备空白的叶酸靶向及非靶向PBCA-NP,其外观呈类圆形,大小欠均匀。 二、加入脂溶性SPIO后,电镜下可见靶向及非靶向对比剂具有明显的壳-核结构。 三、激光粒度分析仪测定靶向对比剂平均粒径为202.2nm,粒径分布为0.254;非靶向对比剂平均粒径为210.7nm,粒径分布为0.336。 四、制得的靶向对比剂含铁量为2.01mgFe/ml,包封率为76.91%,载药量为7.04%;非靶向对比剂含铁量为2.18mgFe/ml,包封率为83.42%,载药量7.63%;SPIO的含铁量为7.84mg/ml。 五、叶酸靶向对比剂与Hela细胞共孵育2小时后,普鲁士蓝染色细胞内可见不同量的蓝色铁颗粒;非叶酸靶向对比剂与Hela细胞、叶酸靶向对比剂与A549细胞共孵育2小时后,普鲁士蓝染色细胞内蓝染的铁颗粒含量极低。 六、叶酸竞争试验普鲁士蓝染色显示,Hela细胞内铁含量明显低于未与叶酸孵育后的Hela细胞; 七、荷人宫颈癌Hela裸鼠尾静脉分别注射靶向及非靶向对比剂进行MRI扫描显示,注射靶向对比剂后瘤体T2WI上信号降低明显;而非靶向对比剂降低不如靶向组明显;荷人肺腺癌A549裸鼠尾静脉注射靶向对比剂后,T2WI上瘤体信号减低不如靶向组明显。三组裸鼠注射对比剂后肌肉组织信号及T1WI上瘤体信号的改变不明显。 八、病理组织学检查,证实Hela细胞表面叶酸受体表达阳性,A549细胞表达阴性;靶向组裸鼠瘤体内含较多蓝染铁颗粒,非靶向组及阴性对照组瘤体内几乎不含铁颗粒。 结论 一、在中性条件下也可以成功制备PBCA-NP. 二.用接叶酸的PEG对PBCA-NP进行修饰,并包裹SPIO,得到叶酸靶向对比剂SPIO-PBCA-PEG-FA。 三、叶酸靶向SPIO-PBCA-NP对于表面表达叶酸受体的细胞具有良好的靶向性。 四、荷瘤裸鼠静脉注射叶酸靶向SPIO-PBCA-NP后,对于叶酸受体阳性的肿瘤具有良好的靶向性。
【学位授予单位】:南方医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R914

【引证文献】
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3 吕粟;超顺磁性氧化铁增强的磁共振成像在肝占位病变诊断中的价值(文献综述)[J];放射免疫学杂志;2004年01期
4 杨虹,邓开鸿;菲立磁在肝脏疾病诊断中的应用[J];华西医学;2004年02期
5 张雪辉,梁碧玲,黄穗乔;原发性肝癌SPIO增强MRI与组织学分级的相关性研究[J];癌症;2003年07期
6 刘新权,景猛,栾彧,姜蓓,刘恩重,侯月玮;不同MR扫描序列对脑内移植SPIO标记神经干细胞大鼠的成像对比研究[J];中国微侵袭神经外科杂志;2004年12期
7 李贵平,张辉,汪勇先;磁性纳米微粒在磁共振成像中的应用(文献综述)[J];放射免疫学杂志;2005年03期
8 刘岘,许乙凯,黄其鎏,吴元魁;使用SPIO对大鼠肝癌模型进行MR增强显像的实验研究[J];第一军医大学学报;2002年12期
9 王莉,田建民,陆建平,刘崎,曾浩,陈爱华,陶文照;大鼠肝脏磁共振超顺磁性氧化铁增强剂量实验研究[J];第二军医大学学报;2001年04期
10 刘岘,许乙凯,黄其鎏;SPIO与Gd-DTPA联合增强检测大鼠肝癌病灶的实验研究[J];中国医学影像学杂志;2002年06期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 王胜裕;刘士远;;SPIO增强MRI对兔腘窝淋巴结显影最佳注射[A];中华医学会第十八次全国放射学学术会议论文汇编[C];2011年
2 于明曦;杨馥源;陈文利;周全;高鹏;;SPIO标记人内皮细胞的生物学特性及MR成像的实验研究[A];第七届全国光生物学学术会议论文摘要集[C];2010年
3 于德新;宋吉慧;马祥兴;王青;;靶向AFP的SPIO在肝细胞癌特异性成像中的价值研究[A];中华医学会第十八次全国放射学学术会议论文汇编[C];2011年
4 沈钧康;蒋震;周剑影;赵培峰;张彩元;陆雪官;田野;;MRI菲立磁增强扫描对急性初期肝放射性损伤的初步实验观察[A];全国医学影像技术学术会议(CMIT-2004)论文汇编[C];2004年
5 张瑞平;李健丁;刘强;;蛛网膜下腔移植SPIO标记的MSCs在兔脊髓损伤模型[A];中华医学会第十八次全国放射学学术会议论文汇编[C];2011年
6 于明曦;陈文利;周全;;肺腺癌细胞的SINEREM体外标记及磁共振研究[A];第十一次中国生物物理学术大会暨第九届全国会员代表大会摘要集[C];2009年
7 董越;孙博;王楠;郑淞文;王琰;赵栋;刘晶;;新型超顺磁氧化铁颗粒标记兔骨髓间充质干细胞的体外MR成像研究[A];中华医学会第十八次全国放射学学术会议论文汇编[C];2011年
8 王中领;郭亮;谢道海;陆紫微;陈剑华;朱墨;李勇刚;;叶酸靶向对比剂的制备及及其对荷人肝癌裸鼠的MR成像研究[A];中华医学会第十八次全国放射学学术会议论文汇编[C];2011年
9 冯仕庭;李皓;孙灿辉;蔡华崧;周健;帅心涛;李子平;孟悛非;;荷人结肠癌裸鼠注射负载超顺磁性氧化铁聚合物纳米囊泡后的MRI表现[A];中华医学会第十八次全国放射学学术会议论文汇编[C];2011年
10 王春刚;刘海艳;;可控合成兼具荧光和磁性的核壳和蛋黄-蛋壳结构纳米粒子及在生物成像中的应用[A];中国化学会第28届学术年会第12分会场摘要集[C];2012年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 范彩霞;新型肿瘤靶向的叶酸—羧甲基壳聚糖—超顺磁氧化铁纳米粒的合成及评价[D];南方医科大学;2010年
2 陈加荣;组织工程关节软骨再生修复的在体无创监测方法研究[D];第三军医大学;2013年
3 理东丽;靶向肿瘤间质纤维蛋白分子探针的制备及磁共振成像的实验研究[D];南方医科大学;2012年
4 魏梦绮;SPIO标记自体内皮祖细胞经冠状动脉移植治疗性心的活体MR成像实验研究[D];第四军医大学;2010年
5 张勇;SPIO标记大鼠BMSCs移植治疗缺血性脑梗死的MR成像研究[D];郑州大学;2010年
6 张瑞平;SPIO纳米颗粒标记BMSCs移植治疗兔脊髓损伤的MR活体示踪[D];山西医科大学;2011年
7 欧阳洋;偶联奥曲肽的SPIO的制备及SSTR阳性、阴性肿瘤细胞对其摄取差异性的研究[D];中南大学;2010年
8 王浩浩;新型SPION的合成及其对MSCs的体外标记和MR活体示踪研究[D];浙江大学;2011年
9 王莉;超顺磁性氧化铁增强MRI诊断肝占位的动物实验及临床研究[D];第二军医大学;2002年
10 张水兴;超顺磁性氧化铁(SPIO)在MR脑灌注成像初步应用实验研究[D];第一军医大学;2007年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 林肖;PEI-SPIO标记关节软骨细胞的可行性研究[D];第三军医大学;2013年
2 曹晶;长循环SPIO脂质体的合成及与SPIO在MRI淋巴成像的对比研究[D];南方医科大学;2010年
3 郑洁;体外磁铁定向迁移SPIO标记的间充质干细胞对大鼠脑缺血治疗的影响[D];重庆医科大学;2013年
4 林炳权;长循环SPIO-PBCA-PEG纳米微粒的合成及其在大鼠肝脏肿瘤MR成像中的研究[D];南方医科大学;2010年
5 冯勇;磁靶向移植SPIO标记的hbMSCs修复关节软骨缺损可行性的初步研究[D];第三军医大学;2011年
6 左后东;iRGD肽对SPIO标记膜腺癌细胞的影响[D];川北医学院;2012年
7 孙凤;MRI体外定量测定SPIO标记兔骨髓间充质干细胞[D];川北医学院;2014年
8 王凤玲;SPIO标记细胞磁靶向移植修复关节软骨缺损可行性的初步研究[D];第三军医大学;2013年
9 陈晓丹;外磁场作用下SPIO标记脂肪干细胞经尾静脉移植治疗急性脑缺血[D];重庆医科大学;2013年
10 邱伟;SPIO体外标记兔骨髓间充质干细胞对其生物学特性的影响以及MRI成像特征[D];昆明医学院;2011年
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