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《南方医科大学》 2010年
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羟基喜树碱长循环纳米粒及其两亲性载体的研究

西娜  
【摘要】: 研究背景和目的 随着上世纪70年代,Birrenbach等首次提出纳米粒的概念和制备方法,药物制剂的研究进入了一个全新的微观领域----纳米制剂。与常规药物相比,纳米药物具有比表面积大、表面反应活性高、活性中心多、吸附能力强等特性,还可以改变药物在体内的分布,增加药物在靶器官的分布量,从而提高疗效。但普通纳米制剂静注后,血浆中的多种成分(如载脂蛋白、补体C蛋白等)会吸附于纳米粒的表面,使其易于被吞噬细胞识别,即机体的调理过程(opsonization),被单核巨噬细胞吞噬系统(mononuclear phagocyte system,MPS)吞噬并迅速从血液中清除。因而如何避免MPS对纳米粒的识别和吞噬是其能否被传输至其他器官或组织的关键。研究发现纳米粒的表面特性如亲脂性强弱、表面电位值等与调理素蛋白在其表面的吸附息息相关。一般来说纳米粒的表面亲脂性越强、表面电位值越低,调理素蛋白越容易吸附。由此可见纳米粒的表面特性对制备长循环纳米粒极为重要。目前针对纳米粒表面改性的研究主要集中在两个方面:(1)在纳米粒的表面包被亲水性的聚合物或表面活性剂;(2)制备含亲水性片断的两亲性高分子载体材料,这些材料含有PEG、PEO、poloxamer、poloxamine、Polysorbate-80及Briji-35等。其共同点是能在纳米粒亲脂性内核的表面形成水化保护层(protective clouds)并具备一定的立体位阻效应,能抑制调理素蛋白在纳米粒表面的吸附,即所制备的纳米粒具有“隐形”(stealths)特性,从而使得纳米粒不易被MPS识别,达到长循环目的。 包被有poloxamer等表面活性剂的纳米粒虽具备长循环的特质,但在体内微环境中,有学者认为血液中物质和包衣层物质间范德华力的存在容易引起包被层在体内循环中脱落,脱落的外源性物质作为一种外来性抗原对人体可能产生的潜在毒副作用值得关注并仍存在争议;在两亲性高分子载体合成方面,目前文献报道的共聚物几乎均为AB型或者ABA型,其中包含有亲水性的片段如PEG、PEO等,具体的载体材料有PEG-PLGA、PEG-PLA及PEG-PHDCA等。其制备多是将PEG或单甲基取代的PEG分子、PEO等与乳酸分子单体或氰基烷酸酯等单体聚合反应而成,其反应条件要求苛刻如要求惰性气体保护、反应管需融封、添加引发剂等。 本课题直接选用适宜分子量的PEG和PCL为原料,琥珀酸酐为桥联剂,制备含不同重复单元数量的PEG和PCL的两亲性共聚物载体材料。其中PCL为半结晶状的高分子材料,选用它作为两亲性共聚物载体的亲脂性部分,既可以作为亲脂性药物的储库,其所含有的晶状结构又有利于保持纳米粒形态的稳定。PCL应用历史悠久,如将其作为长效避孕药体内埋植剂的载体材料、组织工程材料等;PEG安全无毒,已被FDA批准应用于临床。本课题所选用的制备方法具有反应条件温和、简便易行和反应收率高等优点。 羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin,HCPT)是从珙桐科植物喜树中提取的一种微量生物碱,是拓扑异构酶Ⅰ的特异性抑制剂,广泛应用于肝癌、胃癌、白血病等多种恶性肿瘤的治疗。但其特殊的理化性质:水不溶脂难溶、内酯环结构不稳定等因素,限制了临床应用,普遍存在疗效降低、半衰期短的缺点。本研究以HCPT为模型药物,以两亲性的PEG-PCL多嵌段共聚物为载体材料,制备长循环纳米粒(long-circulating nanoparticles),同时以脂质材料包裹的羟基喜树碱半固体脂质纳米粒制剂为对照组,通过体外释放和大鼠体内药代动力学试验比较二者的长循环能力之间的差异,旨在寻求一种新型的长循环制剂载体材料和制备HCPT长循环纳米制剂。 材料与方法 1 HCPT-SSLN的制备与表征 选择固态和液态脂质为膜材,大豆磷脂为表面活性剂,采用乳化蒸发-低温固化法制备了羟基喜树碱半固体脂质纳米粒(HCPT-SSLN).以纳米粒的外观、粒径、包封率为指标,分别考察了表面活性剂种类、固态脂质/液态脂质摩尔比、药脂比、表面活性剂浓度、乳化蒸发搅拌时间、搅拌速度等因素对制备的影响;在此基础上,选定药脂比、固态脂质与液态脂质的摩尔比、表面活性剂浓度为3个因素,进行3因素3水平正交设计优选处方。用Malvern激光粒度仪测定HCPT-SSLN的表面电位、粒径及粒径分布;透射电镜观察HCPT-SSLN的形态;建立了414nm处紫外分光光度法测定开环形式HCPT含量的方法,用葡聚糖凝胶柱层析-UV法测定HCPT-SSLN的包封率和载药量。探讨了不同冷冻保护剂对冻干HCPT-SSLN的影响,并对冻干制剂进行了稳定性考察。以HCPT钠盐注射液作对比,选用昆明种小白鼠考察所制备的HCPT-SSLN的急性毒性。 2多嵌段PEG-PCL共聚物的合成研究 选用适宜分子量的PEG和PCL为起始原料,琥珀酸酐为桥联剂,合成多嵌段的PEG-PCL两亲性共聚物载体,并用FT-IR、1H-NMR、GPC、DSC、XRD分析对其进行表征;选用L969细胞株,以MTT和乳酸脱氢酶(LDH)活性指标考察所合成共聚物的生物相容性。 3 HCPT-PEG-PCL-NPs的制备与表征 以共聚物为载体材料,Span60和Poloxamer 188为乳化剂和稳定剂,用共溶剂挥发法制备了羟基喜树碱两亲性嵌段共聚物纳米粒(HCPT-PEG-PCL-NPs)。以纳米粒的外观形态、粒径、包封率、载药量为指标,考察了Span/PEG-PCL的摩尔比、投药量、Span/Poloxamer的摩尔比、搅拌速率、搅拌温度、水相用量、水化时间等因素对制备的影响;在此基础上,选定PEG-PCL种类、投药量、Span/Poloxamer的摩尔比、Span/PEG-PCL的摩尔比为4个因素,进行4因素3水平正交设计优化工艺。用Malvern激光粒度仪测定HCPT-SSLN的表面电位、粒径及粒径分布;透射电镜观察HCPT-SSLN的形态;建立了384nm处内酯形式存在的HCPT体外HPLC分析方法,用超滤离心-HPLC法测定HCPT-PEG-PCL-NPs的包封率和载药量。探讨了不同冷冻保护剂对冻干HCPT-PEG-PCL-NPs的影响,并对冻干制剂进行了XRD分析和初步的稳定性考察。 4 HCPT-NPs的体外释放研究 采用动态透析法,以pH7.4的磷酸盐缓冲溶液为释药介质,HCPT原料药的水溶液为对照组,37℃恒温避光恒速(100r/min)搅拌下进行HCPT-SSLN和HCPT-PEG-PCL-NPs的体外释药实验。在设定的时间点上取样测定其中的HCPT含量,计算累计释药量;采用不同的数学模型对不同纳米制剂的体外释药曲线进行拟合,探讨其可能的释药机制。 5 HCPT-NPs大鼠体内药代动力学研究 设定HCPT普通水针剂、HCPT-SSLN及4种两亲性共聚物载体材料制备的HCPT-PEG-PCL-NPs共6组;以54只Wistar大鼠为实验动物(n=9),给药剂量均为5mg/kg,经尾静脉单剂量注射给药后在设定的时间点上取血并测定HCPT的血药浓度;建立了测定血浆中HCPT含量的HPLC方法,并绘制血药浓度-时间曲线,计算药代动力学参数,对不同的HCPT-NPs的长循环作用进行评价和比较,优选最佳HCPT的长循环制剂及载体。 结果 1 HCPT-SSLN的制备与表征 结果表明,单因素实验中考察的各因素对HCPT-SSLN的粒径、包封率均有影响,其中表面活性剂浓度对SSLN的包封率影响最大且具显著性意义。优选的处方及工艺条件为:药脂比为1:20,固态/液态脂质摩尔比为2:1,表面活性剂浓度为5%,油相注入水相的滴速为2.0mL/min,乳化蒸发搅拌温度选取75℃,搅拌时间为2h,搅拌速度为800r/min。所制备的HCPT-SSLN的平均粒径为130.5nm,多分散度为0.19;平均毛电位为—33.1mV,平均pH为6.29,平均包封率为79.19%,平均载药量为2.51%;透射电镜结果表明,纳米粒为圆整的球状体,无明显团聚现象。UV法测定开环HCPT含量的线性范围为0.2~10.0μg/mL,回归方程为A=0.0681C—0.004,r=1.000。冻干实验结果表明:添加2.5%的乳糖为冻干保护剂,所制备的冻干纳米制剂外观为白色,冻干前后体积不变、无裂缝、脱壁等现象;有较好的复水性,复水后的纳米粒径为138.9nm,多分散系数为0.25,平均ξ电位为—36.2mV,平均pH为6.29,平均包封率为75.47%;稳定性考察结果表明HCPT-SSLN冻干品宜密封避光于4℃下保存。急性毒性实验结果表明,在最大耐受剂量214.6mg/kg(相当于人临床应用剂量17.89mg/kg)注射情况下,小鼠仍能保持良好状态,未出现急性毒性反应。 2多嵌段PEG-PCL共聚物的合成研究 所制备的PEG-PCL两亲性共聚物载体经FT-IR、1H-NMR、GPC、DSC、XRD等分析证实含有PEG和PCL片段,符合目标物质,且GPC的多分散指数均小于1.1,分子量分布较窄。细胞毒性实验表明所合成的载体基本无毒,有着较佳的生物相容性,毒性反应为1级,符合生物学评价标准。 3 HCPT-PEG-PCL-NPs的制备与表征 结果表明,单因素实验中考察的各因素对HCPT-PEG-PCL-NPs的粒径、包封率、载药量均有影响,其中投药量和Span/PEG-PCL的摩尔比为主要影响因素,具统计学意义。优选的处方及工艺条件为:投药量为5mg, Span/PEG-PCL的摩尔比为20:1,Span/Poloxamer的摩尔比为3:1,水相用量40mL,搅拌速度800r/min,有机相滴加至水相速度为2.0mL/min,水化时间2 h,最佳PEG-PCL载体为PEG4000-PCL2000。以共聚物PEG4000-PCL2000、PEG4000-PCL1250、PEG2000-PCL2000、PEG2000-PCL1250为载体制备的4种HCPT-PEG-PCL-NPs的平均粒径依次为116.1、110.0、119.9、99.1nm,平均毛电位依次为—22.4、—16.9、—33.5、—28.8 mV,平均包封率依次为88.29%、83.10%、80.67%、77.46%,平均载药量依次为2.96%、2.56%、2.31%、2.14%;透射电镜结果表明,4种纳米粒为圆形,粒径大小比较均一。384nm处内酯形式存在的HCPT体外HPLC分析方法,线性范围为0.05~5.0μg/mL,回归方程为A=78.215C—0.498,r=1.000。共聚物的表面电位值说明随着共聚物中PEG链段的增长而升高,随着亲脂性组分PCL链段的增长而降低。冻干实验结果表明:添加4%的海藻糖和4%的蔗糖为冻干保护剂,所制备的冻干纳米制剂外观为白色,冻干前后体积不变、无裂缝、脱壁等现象;有较好的复水性,以PEG4000-PCL2000为载体材料制备NPs冻干品,复水后的纳米粒径为124.5nm,多分散系数为0.15,平均毛电位为—25.2mV,平均包封率为85.24%;稳定性考察结果表明HCPT-PEG-PCL-NPs冻干品宜密封避光于常温下保存。XRD分析结果说明HCPT在所制备的纳米制剂中是以无定型的状态存在的。4 HCPT-NPs的体外释放研究 实验结果表明,HCPT原料药水溶液组24h即达最大释放量约80%,与它相比,HCPT-NPs均具有一定的缓释作用,其中以HCPT-SSLN最明显,但96h释放量趋于饱和,累积释药百分数不超过60%。以共聚物为载体制备的HCPT-NPs中,随着分子中PEG片段的增长,对应的NPs释药速率与累积释药百分数增高;随着分子中PCL片段的增长,其相应NPs的释药速率与累积释药百分数降低。所制备的HCPT-PEG-PCL-NPs体外释药均符合Weibull分布模型,其释药机理应是药物的被动扩散与载体基质的溶蚀协同作用。 5 HCPT-NPs大鼠体内药代动力学研究 结果表明,不同制剂在大鼠体内的药代动力学特征有显著不同(P0.01),HCPT水针剂注射后体内代谢极快,其体内半衰期tl/2仅0.1418h,以共聚物载体PEG4000-PCL1250、PEG4000-PCL2000、PEG2000-PCL1250、PEG2000-PCL2000制备的4种HCPT-PEG-PCL-NPs与HCPT-SSLN的t1/2依次为它的18.07、9.08、5.25、5.14、4.28倍;表明HCPT-NPs均具备一定的长循环效果,尤以PEG4000-PCL1250为最佳(P0.01),其释药速度快,释药量大且作用持久;其次为PEG4000-PCL2000 (P 0.01),而PEG2000-PCL1250、PEG2000-PCL2000的长循环效应较差,半衰期与MRT值均无显著性差异(P0.05)。 结论 本研究所制备的HCPT-NPs均能有效增进HCPT在制剂中的溶解度,粒径、形态、包封率与载药量均达到制剂要求,冻干后复水性较好,动物急性毒性实验安全。合成的多嵌段PEG-PCL共聚物经分析符合目标物质,有着良好的生物相容性。体外释药实验中HCPT-NPs均具有一定的缓释作用且符合Weibull分布模型,其释药机理应是药物的被动扩散与载体基质的溶蚀协同作用。大鼠药代动力学实验表明HCPT-NPs均具备一定的长循环作用,但因载体材料不同效果不同,尤以HCPT-PEG4000-PCL1250-NPs为最佳,采用两亲性嵌段共聚物材料为载体制备HCPT长循环制剂的思路是可行的。
【学位授予单位】:南方医科大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R94

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5 李珊珊 邵伟 翟光喜;三嵌段共聚物应用于药学研究大有潜力[N];中国医药报;2007年
6 齐继成 译;欧洲成为主战场[N];医药经济报;2002年
7 石头;上海数码行情大看板[N];中国电脑教育报;2002年
8 苏培科;创业板别被PEG给忽悠了[N];中国经济时报;2009年
9 庄愉;改善蛋白质和多肽类药的胃肠吸收[N];中国医药报;2004年
10 金智海;肿瘤用药七大市场扫描[N];中药报;2002年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 西娜;羟基喜树碱长循环纳米粒及其两亲性载体的研究[D];南方医科大学;2010年
2 程娟;两亲性己内酯共聚物及其胶束的制备与载药性能的研究[D];武汉大学;2011年
3 周建华;以聚己内酯为疏水性嵌段的两亲性星形聚合物的合成、表征和性能研究[D];浙江大学;2011年
4 邓联东;两亲性嵌段共聚物及其自组装载药胶束的研究[D];天津大学;2003年
5 王瑞;功能化两亲性多重刺激响应性聚醚胺粒子的研究[D];上海交通大学;2012年
6 李红波;两亲性齐聚苯撑乙烯-聚氧乙烯棒-线嵌段齐聚物的界面自组织[D];吉林大学;2005年
7 黄秀娟;聚乙内酯基两亲性星形嵌段共聚物的合成、表征及性能研究[D];华东理工大学;2011年
8 郭术涛;两亲性可降解聚阳离子核酸载体及层层组装的核酸传递系统[D];天津大学;2011年
9 李钟玉;以聚醚(PEO)为主链的新型两亲性接枝共聚物的分子设计、合成及表征[D];复旦大学;2006年
10 张卫东;非线性聚合物的“活性”/可控合成及其自组装行为的研究[D];苏州大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 孙婷;两亲性蜈蚣形共聚物PASP-Na-DDA-PEG的合成及靶向纳米探针的制备[D];吉林大学;2012年
2 付红光;基于聚乙二醇的两亲性聚氨酯的合成及其性能研究[D];天津理工大学;2011年
3 鄢冬茂;温度敏感两亲性淀粉衍生物的合成及性能研究[D];大连理工大学;2010年
4 邹敏;规整两亲性梳状共聚物合成及药控释放研究[D];西安工业大学;2011年
5 王博妮;两亲性聚合物胶束的制备及其在毛细管电泳中应用的探索[D];江南大学;2012年
6 黄冰;两亲性双尾蝌蚪形和“8”字形共聚物的合成[D];复旦大学;2012年
7 王海波;两亲性树枝状聚酯的合成及其在药物释放中的应用[D];湘潭大学;2010年
8 张琳;基于β-环糊精的两亲性超分子聚合物的制备及其自组装[D];郑州大学;2011年
9 侯锐刚;两亲性有机(氟)硅接枝共聚物的合成及其自组装研究[D];浙江理工大学;2011年
10 李丹杨;新型两亲性Re(Ⅰ)配合物的合成及其界面聚集行为研究[D];黑龙江大学;2001年
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