收藏本站
《第二军医大学》 2011年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

1、新型氮唑类化合物的合成及抗真菌活性研究;2、GM3衍生物抗原的合成及肿瘤疫苗的免疫活性研究

俞世冲  
【摘要】:近几十年来,随着临床上抗恶性肿瘤药物、免疫抑制剂、广谱抗生素的广泛使用,肿瘤化疗、放疗、腹膜透析、器官移植的普遍开展,以及免疫缺陷性疾病尤其是艾滋病的广泛迅速蔓延,白念珠菌、新生隐球菌和烟曲霉菌等深部真菌感染的发病率急剧上升。深部真菌感染在临床上现已成为艾滋病和恶性肿瘤等重大疾病死亡的重要原因,已上升为第三大传染性疾病,严重威胁着人类的生命健康。抗真菌药物研究一直是全球药物学家关注的重点领域之一。目前,临床上用于治疗深部真菌感染的药物相对较少,并且存在抗菌谱窄和严重的耐药性两大主要问题。因此,临床上迫切需要新型的安全、高效、抗菌谱广、抗耐药的抗真菌药物。 以氟康唑和伊曲康唑为代表的氮唑类抗真菌药物(又称为羊毛甾醇14α去甲基化酶抑制剂,CYP51抑制剂)是目前临床上治疗深部真菌感染应用最广泛的药物之一,由于其高效、低毒的优越性,目前已成为临床上用于治疗深部真菌感染的一线用药。其作用机制主要是通过抑制真菌麦角甾醇(真菌细胞膜的主要成分)生物合成途径中24-亚甲基双氢羊毛甾醇的14α去甲基化反应,从而抑制真菌的生长。由于氮唑类化合物在临床应用中表现出的优越性,氮唑类抗真菌药物研究已成为抗真菌药物研究中的热点之一。 依据氮唑类抗真菌药物构效关系研究结论,通过计算机模拟对接,设计了一系列目标化合物,这些化合物保留了三唑类抗真菌化合物基本药效基团:1,2,4-三氮唑环、2,4-二氟苯基和叔醇结构。 以间二氟苯为起始原料,经傅-克反应与氯乙酰氯反应制得ω-氯代-2, 4-二氟苯乙酮,然后在甲苯中与三唑反应形成2,4-二氟-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮,然后与硫伊立德(ylid)试剂三甲基氧硫碘化物发生亲核加成反应,形成环氧化物,再与甲烷磺酸成盐,得关键中间体1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐。中间体与不同胺开环反应,制备1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-取代氨基)-2-丙醇。在乙腈中以碳酸钾作为缚酸剂和溴丙炔反应生成1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-取代氨基-N-炔丙基氨基)-2-丙醇,最后在二甲亚砜溶剂中,叠氮化钠和各种取代溴苄反应制得叠氮化物,不经处理直接加入1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(N-取代氨基-N-炔丙基氨基)-2-丙醇,以硫酸铜和抗坏血酸钠为催化剂,通过“Click Reaction”来制备各类目标化合物,在母核的另一侧通过“Click Reaction”再次引入一个1,2,3-三氮唑环,这在抗真菌药物设计当中属于首次尝试,共设计合成了在侧链N原子上以甲基、乙基、丙基、正丁基、环丙基、异丙基、烯丙基等取代的8类157个新型三氮唑类抗真菌化合物。经文献检索,所有化合物均为首次报道。目标化合物的结构都经过1H NMR确证,部分化合物经过13C NMR和MS确证。 参照美国国家临床实验室标准委员会(NCCLS)提出的标准化抗真菌敏感性实验方法,对所合成目标化合物和个别中间体进行了体外抑菌活性的测试,共选择了8种真菌:白念珠菌(Candida albicans)SC5314、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)ATCC32609、近平滑念珠菌(Candida parapsilosis)、热带念珠菌(Candida tropicalis)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、克柔念珠菌(Candida kefyr)、白念珠菌(Candida albicans)Y0109、薰烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus);并以氟康唑(FCZ)、伊曲康唑(ICZ)、酮康唑(KCZ)、特比萘芬(TBR)、沃力康唑(VCZ)和两性霉素B作为阳性对照药。初步的体外抑制真菌活性实验结果表明:所有目标化合物和中间体对8种真菌都具有一定的抑制活性,除了对烟曲霉菌效果不佳外。其中化合物B10,C2,F19,F21和G7对白色念珠菌(Candida albicans)SC5314的抑制活性(MIC_(80): 0.0039μg/mL)是氟康唑活性的128倍,化合物A12,A16,C16,C25,F4和F13对白念珠菌(Candida albicans)Y0109的抑制活性(MIC_(80): 0.0039μg/mL)是氟康唑活性的128倍;化合物G7对白念珠菌(Candida albicans)Y0109的抑制活性(MIC_(80): 0.00097μg/ml)是氟康唑的512倍;化合物D5,E15和F8对克柔念珠菌(Candida kefyr)的抑制活性(MIC_(80): 0.0039μg/mL)是氟康唑的256倍;有进一步的研究价值。 GM3是一种含有唾液酸的三糖抗原,在许多肿瘤细胞中广泛表达,因此成为设计治疗性肿瘤疫苗的热门靶标。然而,在基于GM3的肿瘤疫苗的开发上存在的一个严重问题是GM3的抗原性极差。为了克服这个问题,我们设计合成了四种GM3的衍生物,包括N-5'位对甲基苯乙酰基、对甲氧基苯乙酰基、对乙酰基苯乙酰基和对氯苯乙酰基等取代基取代的GM3,然后将它们偶联到一个载体蛋白,钥孔血蓝蛋白(Keyhole Limpet Hemocyanin KLH)上形成糖蛋白复合物。这些复合物作为疫苗在小鼠进行了免疫学测试。本研究采用已经被实验证实具有高度免疫原性的GM3衍生物,N-5'位苯乙酰基取代的GM3 (GM3NPhAc)KLH复合物作为对照。实验表明,我们所设计合成的四种新的GM3衍生物具有比GM3 (GM3NPhAc)更好的免疫原性和较强的肿瘤免疫治疗所需要的T细胞免疫反应活性。综上所述,设计合成的这些新型GM3衍生物是一类非常有前景的肿瘤疫苗候选物,可以结合糖细胞工程用于肿瘤免疫治疗。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2011
【分类号】:R914;R96

手机知网App
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前2条
1 季海涛,张万年,周有骏;抗真菌药物作用靶酶羊毛甾醇14α去甲基化酶研究[J];生物化学与生物物理进展;1999年02期
2 季海涛,张万年,周有骏,朱杰,朱驹,吕加国;氮唑类抗真菌药物药效构象及其与酶活性位点对接[J];药学学报;1999年04期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 李旭奎;周昌龙;饶国州;张引成;;腺样囊性癌细胞凋亡抗原负载的树突状细胞诱导抗肿瘤效应的体外研究[J];北京口腔医学;2007年05期
2 张雷,张万年,周有骏,季海涛,朱杰;三氮唑醇苄胺类化合物的合成及其抗真菌活性[J];第二军医大学学报;2000年02期
3 徐铮,曹永兵,姜远英;麦角甾醇生物合成途径中的抗真菌药作用靶酶[J];国外医药(抗生素分册);2001年05期
4 廖洪利;黄晓山;宋丽;杨倩;吴秋业;;N-丙酰甘露糖胺的合成[J];化学与生物工程;2008年10期
5 姚斌;周有骏;朱驹;吕加国;姜远英;陈军;李耀武;曹永兵;蒋庆锋;郑灿辉;;新型四氢萘类化合物合成及体外抗真菌活性研究[J];化学学报;2007年03期
6 刘德立;张山;赵莉;;细胞色素P450与农药相互作用及其机理研究[J];华中师范大学学报(自然科学版);2005年04期
7 华俊国;张丽;;三氮唑类抗真菌药物的研究进展[J];江苏化工;2006年26期
8 张燕玲,王耘,乔延江;中药与天然产物研究中药效团的构建与应用[J];世界科学技术;2004年04期
9 李旭奎;周昌龙;饶国州;张引成;;负载腮腺腺样囊性癌抗原的树突状细胞诱导的抗肿瘤效应[J];现代肿瘤医学;2009年08期
10 徐为人,刘成卜,王建武;粉防己碱三维构象的分子动力学模拟[J];天津中医药;2003年05期
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 顾春波;草莓枯萎病菌对多菌灵及戊唑醇的抗性研究[D];山东农业大学;2010年
2 马全;黑色素瘤相关抗原基因及其抗原肽负载树突状细胞免疫治疗乳腺癌的实验研究[D];南京医科大学;2005年
3 王明慧;α-苯乙醇唑类抗真菌药物的合成[D];浙江大学;2005年
4 姚斌;基于羊毛甾醇14α去甲基化酶的新型抗真菌化合物的设计、合成与三维定量构效关系研究[D];第二军医大学;2006年
5 张燕玲;基于三维药效团的活血化瘀中药虚拟筛选方法学研究[D];北京中医药大学;2006年
6 夏晓明;禾谷丝核菌(Rhizoctonia Cerealis)对戊唑醇的抗性机制研究[D];山东农业大学;2006年
7 李红;肠源性内毒素血症对慢性肝炎患者免疫功能的影响及其机制的探讨[D];山西医科大学;2006年
8 许雪梅;人乳头瘤病毒16型E6E7基因的克隆、修饰及与共激活分子B7-1协同诱导特异性免疫反应的研究[D];中国协和医科大学;2002年
9 王勇;M-CSFr基因疫苗的构建及其抗肿瘤免疫效应的研究[D];中国协和医科大学;2001年
10 施举红;支气管哮喘气道炎症免疫学机制的探讨[D];中国协和医科大学;2003年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 江永伟;新型氮唑类抗真菌化合物的设计、合成及体外活性研究[D];第二军医大学;2011年
2 王东;3-取代巯基-4-取代氨基-5-取代1,2,4-三唑类化合物的合成及抑菌活性[D];天津理工大学;2011年
3 何斌;硝酸咪康唑合成新工艺研究[D];浙江工业大学;2010年
4 唐胜;新型氮唑类化合物的合成及其抗真菌活性研究[D];广东药学院;2011年
5 孟彩云;1,2,4-三氮唑系列化合物的合成及表征[D];青岛科技大学;2011年
6 张怡;致敏DC诱导CTL特异性杀伤HL60细胞的实验研究[D];第三军医大学;2001年
7 金波;慢性丙型病毒性肝炎患者I型树突状细胞、淋巴细胞亚群的特点及临床意义[D];中国人民解放军军医进修学院;2003年
8 宋爱环;指状青霉(Penicillium digitatum)再生体系的建立以及CYP51基因功能初探[D];浙江大学;2004年
9 李捍卫;慢性乙型肝炎患者Ⅰ型树突状细胞(DC1)、淋巴细胞亚群特点及拉米夫定抗病毒治疗对两者的影响[D];中国人民解放军军医进修学院;2004年
10 叶光明;1-(1氢-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-取代-2-丙醇的合成及抗真菌活性研究[D];第二军医大学;2005年
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 欧阳清;魏玉英;金伯泉;杨琨;;肿瘤疫苗的作用机制及研究进展[J];第四军医大学学报;2008年19期
2 闫永正;柴晓云;邹燕;俞世冲;吴秋业;;1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-[N-异丙基-N-(4-取代苄基)]-2-丙醇的合成及抗真菌活性[J];药学实践杂志;2011年05期
3 伍林宪;;刀豆素A增强肿瘤疫苗的免疫原性及放大细胞的产生[J];国际生物制品学杂志;1984年01期
4 覃毅;;肿瘤疫苗的历程[J];国外医学情报;1995年19期
5 周少雄,肖桂元;抗独特型肿瘤疫苗的研究现状及前景[J];中国肿瘤生物治疗杂志;1998年02期
6 马道新,孙婉玲;神经节苷脂肿瘤疫苗研究进展[J];国外医学.免疫学分册;2002年05期
7 张有顺,黄玲,袁房均,戴宗晴,王波;肿瘤疫苗对小鼠肝癌作用的研究[J];郧阳医学院学报;2002年01期
8 孙伟;韩艳玲;李芳秋;;肿瘤/睾丸抗原的研究进展[J];医学研究生学报;2007年01期
9 周彩存;;肺癌疫苗的临床研究现状[J];临床肿瘤学杂志;2007年09期
10 李虹;黄欣;施伟民;;中草药抗真菌研究新进展[J];中国真菌学杂志;2009年01期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 贾苗辉;郭兰弟;杨更亮;魏春亮;管立;马正月;祝士国;;17种氮唑类化合物的体外抗真菌活性测定[A];2010年度全国医药学术论文交流会暨临床药学与药学服务研究进展培训班论文集[C];2010年
2 蔡辉;黄智华;石磊;李艳梅;;新型MUC1糖肽肿瘤疫苗的研究进展[A];2011年全国药物化学学术会议——药物的源头创新论文摘要集[C];2011年
3 李婕;邱磊;龚玺;张俊平;;修饰型GM3树突状细胞疫苗抗白血病效应研究[A];第十届全国抗炎免疫药理学学术会议论文集[C];2010年
4 陆志华;邢玉斌;徐红;;制霉菌素混悬液抗真菌活性的实验观察[A];中华医院管理学会第十一届全国医院感染管理学术年会论文汇编[C];2004年
5 龚佑文;王明安;黄永富;周立刚;;花椒和川黄柏果实精油化学组成及其抗真菌活性[A];中国植物病理学会2007年学术年会论文集[C];2007年
6 陈修文;崔香;吴长景;华威;崔承彬;;16株深海来源真菌的抗肿瘤抗真菌活性初步筛选[A];中国菌物学会第五届会员代表大会暨2011年学术年会论文摘要集[C];2011年
7 王文桥;许晓梅;刘金朵;马志强;韩秀英;张小风;李红霞;康立娟;;竹醋液对几种植物病原真菌的抑制活性[A];中国植物病理学会2005年学术年会暨植物病理学报创刊50周年纪念会论文集[C];2005年
8 杨宏宇;邹多宏;储眉;郝艳红;张芳婷;;转人B7-H3基因鳞癌细胞系的建立及瘤苗的制备[A];第五次全国口腔颌面—头颈肿瘤学术研讨会论文汇编[C];2006年
9 古力娜.达吾提;尤丽吐孜;艾则孜.亚森;努尔买买提;;维药地锦草软膏的体外抗真菌及其对豚鼠皮肤真菌感染的治疗作用研究[A];第十届全国中药药理学术会议论文集[C];2007年
10 黄桂荣;杜晓英;张慧;徐大高;潘汝谦;徐汉虹;;三峡地区27种植物甲醇提取物的抗真菌活性[A];中国植物病理学会2006年学术年会论文集[C];2006年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 中国医学科学院肿瘤研究所教授 张叔人;聚焦肿瘤疫苗评价标准之争[N];健康报;2009年
2 特约撰稿 蔡德山;抗真菌七雄威力不减[N];医药经济报;2011年
3 记者白剑峰;肿瘤细胞太空“旅行”[N];人民日报;2003年
4 ;中国肿瘤疫苗欲破土而出[N];华夏时报;2003年
5 丁萍;ASCO:送礼只送新进展[N];医药经济报;2009年
6 ;汇中外免疫专家拟突破肿瘤良策[N];中国医药报;2003年
7 王歈;肿瘤疫苗研究的新选择[N];中国医药报;2004年
8 ;红细胞肿瘤疫苗抗肿瘤术后转移疗效好[N];中国中医药报;2003年
9 范晓艳;Cyp B肽肿瘤疫苗临床试验结果不尽人意[N];医药经济报;2003年
10 ;映日荷花别样红[N];中国医药报;2004年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 俞世冲;1、新型氮唑类化合物的合成及抗真菌活性研究;2、GM3衍生物抗原的合成及肿瘤疫苗的免疫活性研究[D];第二军医大学;2011年
2 吴秀祯;双联苄类化合物羽苔素E的抗真菌机制[D];山东大学;2010年
3 梁蓉梅;2-氨基壬烷-6-甲氧基四氢萘盐酸盐(10b)体外抗真菌活性及作用机制研究[D];第二军医大学;2010年
4 孙玲美;天然产物的抗真菌和抗肿瘤活性及机制研究[D];山东大学;2011年
5 苏延军;外周血单核细胞来源的树突状细胞体外培养及抗原负载策略性研究[D];天津医科大学;2004年
6 汤宇;混合HSPs/肽复合物疫苗免疫治疗小鼠内瘤的实验研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2004年
7 郭军;热休克肿瘤细胞上清及EXOSOME中趋化因子的发现及一种非细胞结构性新型高效肿瘤疫苗的研究[D];第二军医大学;2002年
8 孙玉静;肿瘤基因工程纳米疫苗的研制及抗肿瘤效应的研究[D];第四军医大学;2005年
9 胡晨霞;肺癌热休克蛋白70-多肽复合物的抗瘤免疫效应研究及其与热证的相关性[D];广州中医药大学;2005年
10 韩霞;热证肺癌HSP70-PC对人肺癌细胞免疫效应的研究[D];广州中医药大学;2006年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 许铁峰;猴绒毛膜促性腺激素β亚基的锚定修饰及其抑瘤效果的初步研究[D];苏州大学;2004年
2 陈素钻;脐血树突状细胞介导的食管癌疫苗实验研究[D];汕头大学;2005年
3 伍平;冻融肿瘤疫苗联合顺铂对小鼠恶性黑色素瘤抗瘤作用的实验研究[D];中南大学;2010年
4 董天庚;激动Toll样受体的树突状细胞肿瘤疫苗对小鼠结肠癌杀伤作用的实验研究[D];复旦大学;2010年
5 汪少华;顺铂联合exosomes瘤苗抗肿瘤作用的实验研究[D];重庆医科大学;2009年
6 吕牮;树突状细胞肿瘤疫苗抗肝癌作用的实验研究[D];吉林大学;2005年
7 林阿丽;编码hGM-CSF基因慢病毒载体的构建及其介导的肿瘤疫苗抗肿瘤活性的研究[D];山东大学;2007年
8 唐胜;新型氮唑类化合物的合成及其抗真菌活性研究[D];广东药学院;2011年
9 王彩霞;MAGE-4和MAGE-12基因克隆、表达及肿瘤临床应用前景研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2005年
10 张磊;NDV修饰乳腺癌肿瘤细胞疫苗的临床应用研究[D];苏州大学;2006年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026