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《第二军医大学》 2012年
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运动训练改善高血压的中枢谷氨酸机制研究

查燕萍  
【摘要】:[研究背景与目的] 血压(blood pressure, BP)升高和交感输出增加是高血压的主要病理特征,并与高血压的不良预后密切相关。众所周知,头端延髓腹外侧区(rostral ventrolateral medulla, RVLM)是交感输出中枢调控的共同通路,对维持基础BP和交感紧张性活动发挥着关键作用,而RVLM结构和功能异常可能是导致原发性(神经源性)高血压的主要原因。高血压心血管功能失调与RVLM缩血管神经元的谷氨酸能(glutamatergic)兴奋性紧张性传入和Y-氨基丁酸(y-aminobutyric acid, GAB A)能抑制性紧张性传入失衡有关。RVLM微量注射谷氨酸受体拮抗剂犬尿烯酸(kynurenic acid, KYN)可使高血压大鼠基础BP明显下降,提示高血压时RVLM谷氨酸能兴奋性紧张性传入增加。因此,RVLM谷氨酸能兴奋性紧张性传入增加是导致高血压基础BP升高和交感输出增加的重要原因。 越来越多的研究证实运动训练(exercise training, ExT)能改善心血管疾病如高血压和慢性心力衰竭的心血管功能失调。ExT可有效降低高血压患者和动物的血压水平,减少心输出量,增强压力反射敏感性。然而,ExT改善高血压的心血管功能紊乱的确切机制尚不明确。中枢心血管网络的神经重塑可能是ExT影响心血管功能的重要机制,研究证实ExT可通过减少交感神经活动来改善高血压,而ExT降低由于RVLM刺激导致BP升高和交感活动增加的幅度,提示RVLM在介导ExT改善心血管调控中发挥着重要作用。然而,目前尚不清楚ExT是否影响高血压RVLM谷氨酸能紧张性传入的增加。 本研究通过检测ExT后自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rats, SHR) RVLM谷氨酸的浓度变化以及相关功能改变来探讨ExT对RVLM谷氨酸能紧张性传入的影响。 [方法] 本研究实验对象为8周龄雄性正常血压Wistar-Kyoto (WKY)大鼠和SHR,根据其在跑步机上的跑步能力筛选出积极型大鼠(80%),随机分为WKY大鼠安静对照组(WKY-Sedentary, WKY-Sed)、WKY大鼠运动训练组(WKY-Training, WKY-ExT)、SHR安静对照组(SHR-Sedentary, SHR-Sed)和SHR运动训练组(SHR-Training, SHR-ExT)。ExT组置动物跑步机上进行12周低强度ExT(5d/w;60min/d;速度为15-25m/min)。8周龄时(ExT前)通过无创计算机尾动脉压监测系统监测基础BP和心率(heartrate, HR)以及接下来每4周测一次基础BP和HR。大鼠在20周龄时训练结束后至少休息24h再进行接下来的在体或离体实验。 运动训练或安静对照12周后,通过静脉注射去氧肾上腺素(10μg/kg)检测记录各组大鼠压力反射诱发的心率减慢。RVLM双侧微量注射KYN(2.7nmol)后持续至少60min记录心血管参数:BP、HR和肾交感神经活动(renal sympathetic nerve activity, RSNA)。在这些实验前、后检测基础inte-RSNA和RSNA最大值以观察其交感紧张度。用高效液相色谱法(high-performance liquid chromatography, HPLC)检测24h尿中去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)的排出量。用ELISA检测比目鱼肌的柠檬酸合酶(citrate synthase, CS)浓度。采集RVLM组织称重后,通过HPLC检测RVLM谷氨酸和GABA浓度;用蛋白印迹杂交分析(Western Blot)和免疫荧光法检测RVLM内谷氨酸受体表达、C-fOS和囊泡膜谷氨酸转运体2(vesicular glutamate transporter2, VGLUT2)的蛋白表达量;通过实时定量PCR检测尾端延髓腹外侧区(caudal ventrolateral medulla, CVLM)和RVLM谷氨酸脱羧酶(glutamic acid decarboxylase, GAD)基因的表达量。 [结果] 1ExT效力评价 ExT开始时(8周龄),SHR-Sed组大鼠BP和HR明显高于WKY-Sed组,且随周龄增大,这两组BP和HR的差异加大。12周ExT后,SHR-ExT组大鼠BP明显低于SHR-Sed组, SHR-ExT组大鼠HR较SHR-Sed组明显减慢,但是ExT对WKY大鼠BP和HR均无明显影响;SHR-Sed组大鼠静脉注射去氧肾上腺素引起压力反射诱发的HR减慢程度明显低于WKY-Sed组,而SHR-ExT组大鼠HR减慢程度与WKY-Sed组无显著差异。安静对照或ExT方案结束时(即20周龄),ExT组大鼠体重明显低于安静对照组;ExT组大鼠比目鱼肌的重量明显重于安静对照组;SHR-Sed组大鼠24h尿NE水平明显高于WKY-Sed组,而SHR-ExT组大鼠24h尿NE水平明显低于SHR-Sed组;ExT组大鼠比目鱼肌的柠檬酸合酶浓度明显高于安静对照组。 2ExT对大鼠RVLM注射谷氨酸受体阻断剂引起BP. HR和RSNA变化的影响 WKY-Sed组或WKY-ExT组大鼠双侧RVLM注射谷氨酸受体阻断剂KYN(2.7nmol)对其基础BP^HR和RSNA基本无影响;而SHR双侧RVLM注射KYN后,SHR-Sed组与SHR-ExT组大鼠基础BP、HR和RSNA均显著下降,但是SHR-ExT组大鼠的下降幅度明显低于SHR-Sed组。提示ExT可减少SHR RVLM注射谷氨酸受体阻断剂引起BP、HR和RSNA下降的幅度。 3ExT对大鼠RVLM谷氨酸浓度和谷氨酸受体表达的影响 SHR-Sed组大鼠RVLM谷氨酸浓度明显高于WKY-Sed组,而SHR—ExT组明显低于SHR-Sed组,但是WKY-Sed组与WKY ExT组之间无显著差异。SHR-ExT组大鼠RVLM囊泡膜谷氨酸转运体2(VGLUT2)的蛋白表达明显低于SHR-Sed组。SHR-Sed组大鼠RVLM谷氨酸受体蛋白表达量明显高于WKY-Sed组,而SHR-ExT组明显低于SHR-Sed组,但是WKY-Sed组与WKY-ExT组之间无显著差异.SHR-Sed组大鼠RVLM的c-fos蛋白表达量明显高于WKY-Sed组,而SHR-ExT组明显低于SHR-Sed组。提示ExT可下调SHR RVLM谷氨酸浓度及受体表达,使得SHR RVLM神经元兴奋性降低;ExT对WKY大鼠RVLM谷氨酸浓度及其受体表达无明显影响。 4ExT对大鼠RVLM GABA浓度和GAD67基因表达的影响 SHR-Sed组大鼠RVLM的GABA浓度明显低于WKY-Sed组,而SHR-ExT组明显高于SHR-Sed组,但是WKY-Sed组与WKY-ExT组之间无显著差异。SHR-Sed组大鼠RVLM的GAD67基因表达量明显低于WKY-Sed组,而SHR-ExT组明显高于SHR-Sed组,但是WKY-Sed组与WKY-ExT组之间无显著差异。SHR-Sed组大鼠CVLM的GAD67基因表达量低于WKY-Sed组,而SHR-ExT组明显高于SHR-Sed组。提示ExT可上调SHR RVLM的GABA浓度及GAD67基因表达量,且可上调CVLM的GAD67的表达,但是对WKY大鼠RVLM的GABA浓度和GAD67基因的表达量无显著影响。 [结论] 低强度ExT可下调SHR RVLM过强的谷氨酸能兴奋性紧张性传入。RVLM神经元兴奋性与抑制性传入失衡的纠正可能是ExT改善高血压和交感过度兴奋的重要机制。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2012
【分类号】:R544.1

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