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三联脆组基因在胰腺癌发生发展中的变化及对其增殖的影响和作用机制的初步探讨

蔡清萍  
【摘要】:近年来胰腺癌的发病率呈不断上升趋势,其恶性程度高、较早转移特 性,缺乏有效的早期诊断以及术后易复发性、预后极差。根本原因在于对胰 腺癌的发生。发展的机理了解甚少,缺乏有效的临床治疗手段。目前,关于 癌基因及抑癌基因在肿瘤发生发展中的作用及其机制的研究是肿瘤基础研 究中的热点。本研究以人胰腺癌标本及胰腺癌株为研究对象,研究了新近 由Ohta发现的三联脆组(FHIT)基因在胰腺癌中的mRNA表达的变化规 律、利用脂质体转染技术研究了FHIT过表达对胰腺癌发生发展的影响并 对其作用机制进行了初步探讨。主要结论如下: 一、运用RT-PCR及Nested-PCR技术研究发现:胰腺癌及癌旁组织中 FHIT cDNA均存在较高的异常率分别为 66.7%和 60%。与正常腺组织均 有显著差异(P<0.01)其cDNA异常主要在非编码区(外显子2-4)及编码 区外显子5,以一个或数个外显子的丢失为主,FHIT基因的异常和FRA3B 区密切相关。故推测FRA3B区可能存在对致癌因素敏感的特定基因序 列。癌旁组织中 FHIT cDNA的高异常率,提示在组织学正常的胰腺癌切 缘的组织细胞在基因水平上却可能存在异常而比正常细胞更易癌变,这可 能与胰腺癌术后高复发率有关。FHIT基因与胰腺癌的发生发展密切相 关。FHIT基因异常在胰腺的发生发展中起重要作用。有意义的是发现胰 腺癌株1990有FHIT全基因丢失。 二、利用较高转染效率的脂质体介导方法对有FHIT全基因丢失的 一 二 一 1990胰腺癌细胞株进行 FHIT转染。转染后,经 RT-PCR及 Western blot- ting证实获得阳性克隆,其生长明显受到抑制。转染后的细胞对裸鼠致瘤 性明显受到抑制或消失。结果表明FHIT抑制了胰腺癌的增殖及致瘤性。 TIlT为一抑癌基因。本研究为胰腺癌发生的机理及治疗提供了新的途径 及线索。 三、通过对转染前后细胞形态学的观察,发现转染后细胞凋亡指数明显 高于对照组,凋亡定性分析——琼脂糖凝胶电泳检查到特征性的ndder 带,提示凋亡是FHIT抑制胰腺癌生长的途径。对转染前后细胞内AeA 及 ApA的测定结果为 AoA明显下降,而 ApA有上升,ApA/AfoA之比 变化更为明显,FHIT蛋白为一AoA水解酶,但其抑癌作用并不依赖其水 解活性,故推测 FHIT与 AeA结合,FHIT可能为 AoA的特异性搬运载 体,通过细胞信号传导途径诱导了调亡,同时 AoA及 APA可能是一未被 发现的新的细胞信号传导分子。


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