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《第二军医大学》 2000年
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抗肿瘤血管药物TNP-470抑制人SKOV3卵巢癌生长的动物体内实验研究

孔海宏  
【摘要】:肿瘤血管形成(Angiogenesis)是指肿瘤内或向肿瘤内生长的异常新生 血管。肿瘤血管的形成对直径>1-3mm的实体瘤(包括卵巢癌)的进一步生长 很重要,人们正在努力挖掘更为安全有效的血管抑制剂以研究其在肿瘤治疗 中的确切价值。TNP-470[AGM-1470,0-(chloroacetycarbamoyl)]是迄今 为止人们发现的较为理想的抗新生血管药物之一,大量体内外研究试验证 明,它能抑制人体肿瘤的生长,该药现己应用于乳腺癌、Kapos’肉瘤及宫 颈鳞状细胞癌等疾病的Ⅰ-Ⅱ期临床研究,但在卵巢癌领域,其研究很少。 本课题建立人SKOV_3巢癌裸鼠皮下移植瘤模型,用TNP-470(分为小、 中、大剂量组各为25mg/kg、50mg/kg及100mg/kg浓度)及化疗药物CTX (100mg/kg)分组治疗,所有组别用药时间均为 3周,计算药物抑瘤率,用 Evision及Tunel’染色等免疫组化法对肿瘤组织微血管进行定量,检测肿瘤 组织中VEGF的表达,并比较各组卵巢癌组织中PCNA(增殖细胞核抗原)的表 达及肿瘤细胞的凋亡和坏死,探讨TNP-470对卵巢癌生长的影响、在肿瘤治 疗中的作用及其机制。 本课题得出如下结果: 1.裸鼠体内实验结果显示,小剂量及中剂量组抑瘤率均小于20%,与 溶剂组比较均无明显差异(P均>0.05);大剂量 TNP-470组抑瘤率达 37.6%, 与溶剂组比较有显著差异(P<0.05)。由此可见,一定剂量的TNP-470对卵 巢癌SKOV_3皮下移植瘤有抑制作用,呈剂量依赖关系。 2.单用CTX及中剂量TNP-470治疗裸鼠体内卵巢癌,抑瘤率与空白组比 较均无明显差异(P均>0.05);联合应用两种药物后,抑瘤率高达70.5%, 与溶剂组比较,存在很显著差异(P0.01)。提示,TNP-470与 CTX在治疗 卵巢癌上存在相加效应。 3.Ⅷ因子相关抗原染色显示裸鼠卵巢癌组织中的微血管,TNP-470可 明显降低癌组织中的微血管密度;另外,大剂量的TNP-470使肿瘤组织VEGF 第H军医大学 第3页 表达明显减少(P<0.05)。提示,TNP-470除了直接针对内皮细胞外,也可能 通过调节肿瘤血管形成相关因子的表达,从而间接干扰肿瘤血管形成。 4.大剂量TNP-470组裸鼠皮下卵巢癌组织中PCNA表达水平较溶剂组有 所下降,但其程度远不如 CTX明显(P<0.05);且联合后,中剂量 TNP-470 并不能影响 CTX对肿瘤组织中 PCNA的表达叩>0 05),推测 TNP-470不是直 接通过抑制肿瘤细胞DNA的合成及其有丝分裂而抑制肿瘤生长,而是通过抑 制肿瘤血管的形成导致缺血,从而间接抑制了肿瘤的生长。 5.TNP叶70治疗组肿瘤组织中可见明显的凋亡细胞,以散在分布为主, 伴有的现象是血管稀少,肿瘤细胞增殖能力差;TNP-470治疗组坏死灶并不 多,且分布不规则。推测原因有可能是在TNP-470作用下,肿瘤普遍发生缺 血缺氧,使肿瘤细胞生长受抑,同时诱导了肿瘤细胞调亡从而使坏死发生。 在未处理组,肿瘤组织坏死灶多,面积大,且多位于肿瘤中央,肿瘤细胞也 有大量凋亡,但多局限于坏死灶周围,伴有的现象是肿瘤组织含有丰富的血 管,坏死灶以外的肿瘤细胞增殖旺盛。推测原因有可能是肿瘤细胞大量增殖, 远远快于血供的建立,特别是肿瘤中央最易发生凋亡及坏死,因为肿瘤血管 往往是由外向内长入的。 TNP470治疗卵巢癌的机制目前尚未明确,除了针对肿瘤血管的形成, 是否直接作用于肿瘤细胞,或是通过前者间接影响了后者,不能肯定,有待于 今后进一步研究。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2000
【分类号】:R737.31

【引证文献】
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【共引文献】
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