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《第二军医大学》 2001年
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非成熟型树突状细胞诱导移植免疫耐受的作用及其机理的实验研究

王全兴  
【摘要】: 移植排斥仍然是器管移植领域中急待解决的前沿课题。随着免疫学和遗传学 的发展,对器官移植中的移植排斥的免疫机理有了较深刻的认识,尤其是新型免 疫抑制剂环孢素A(CsA)的临床应用,明显降低了器官移植排斥反应的发生率, 使器官移植的成功率大大提高。但是,目前临床使用免疫抑制剂治疗移植排斥的 方法,不能彻底地解决移植排斥反应。寻找诱导抗原特异性免疫耐受的方法和策 略可能是解决移植排斥的根本出路,是移植领域研究的热点。 树突状细胞(dendritic cells,DC)作为一类具有最强抗原提呈功能的细胞 群体,在识别和递呈抗原启动免疫应答、诱导移植排斥中起重要的作用。人们一 直认为,DC是抗原提呈能力最强的抗原递呈细胞(APC),是唯一能够激活初始 型T细胞的APC,具有激活移植排斥反应的作用。由于激活排斥反应的DC可以 是供者的DC,也可以是受者体内的DC,而存在于供体器官之中的DC,被称为“过 客白细胞”(passenger leucocytes)对受体T细胞的直接激活作用,往往是导 致急性排斥反应发生的主要原因。因此长期以来,去除移植物中的DC,减少移 植物的免疫原性,被认为是克服移植排斥反应最有效的方法之一。但是,近年来 的研究表明,DC是一类异质性细胞群体,具有不同的亚群和不同的功能状态, 不但在增强免疫反应上具有特别重要的作用,也具有诱导特异性的免疫耐受的作 用。DC在成熟过程中表型特征和功能上均发生了很大的变化,非成熟型DC显示 出较强的致耐受活性,但是通常这种活性随着DC的成熟而转变为强大的免疫原 性。1992年,Starzl等在同种异体肾或肝脏移植存活30年以上的病人的血、皮 肤、淋巴结中发现了微量的供体白细胞,这表明存在于移植器官中的供体干细胞 在受者体内一直存活,提示这种细胞嵌合或微嵌合可以引起免疫耐受和移植器官 长期存活。由于发现DC是嵌合细胞的主要成分,从而进一步证实DC具有引起 特异的中枢性耐受、也可引起特异的外周性耐受的作用。1995年,Lu L等报道 第二百区大管何士枪土 一戌必型杉夹公彻胞劫碍恋休兔反力士伪汁用&丘机记伪在骆一由 表面缺乏共刺激分子,特别是缺乏 CD80(B7-1)和 CD86(B7-2)的非成熟型m能在 体外诱导同种抗原特异性的T细胞无能,而通过免疫抑制分子的基因如 VIL刁、 TGF-P、CTLA4-Ig和FasL等基因修饰能够使非成熟型DC潜在的耐受原性得以 放大和增强,使得DC在诱导兔疫耐受中具有相当重要的作用及潜在的应用价值。 肿瘤坏死因子-a(tumor necrosis factor-a,TNF-a) 是由激活的单核细 胞、巨噬细胞、活化的T淋巴细胞和树突状细胞产生的具有广泛的生物学活性的 前炎症细胞因子。TNF-a是介导同种免疫应答反应的关键因子,在急、慢性同种 排斥反应的各个阶段均有TNF-a 的合成和释放并介导排斥反应的发生发展。 TNF-a的生物活性是由细胞膜上的两种结构相关但功能完全不同的受体介导,分 别为TNFR-工(55KD,P55)和TNFR-工工(75KD,P75);水解后产生的的5-TNFR和 p75-TNFR受体为可溶性州F受体(soluble tumor necrosls7actor reCePtor, sTNFR),相应称为sTNFR-P55和sTNFR-p75。sTNFR具有中和及桔抗TNF-a的作 用,是体内自然存在的TNF-a桔抗剂。sTNFR可有效阻滞TNF—a介导的损伤,美 国叫A已批准其伯即 p751TNFR:Ig融合蛋白,商品名 Enbrel勺作为治疗类风湿 关节炎的一线药物而进入临床,但有关STNFR在移植排斥反应中的作用和效能了 解较少。由于TNF-口在介导同种排斥反应过程中具有重要作用;又具有促进DC 前体发育成熟及活化DC的活性,阻断TNFa的作用可抑制DC成熟与活化。因此, 应用TNF-a的桔抗分子如 sTNFR基因修饰耐受性DC有可能成为预防和治疗排斥 反应更有效的手段。 本文通过不同的方法体外培养、扩增骨髓来源的DC,分析、比较了非成熟 型DC和成熟型DC的表型特征的差异,观察非成熟型和成熟型DC抗原递呈功能 及介导同种混合淋巴细胞的增殖反应的变化,并研究STNFR-P55基因转染后非成 熟型DC的性状、表型及功能的变化以及在诱导机体同种抗原特异性的免疫耐受 的作用和效果;通过建立小鼠血管化的同种异体异位心脏移植模型,观察STNFR 基因修饰的非成熟型DC在诱导同种抗原特异性的心脏移植免疫耐受的体内效 果,并探讨了STNFR-P55基因修饰DC诱导免疫耐受的体内外机制。 第一部分 同种异体小鼠异位心脏移植模型的建立及移植供心存活 白监狈 临床器宫移植的成功得益于包括开发有效的免疫抑制剂、改进外科技术、建 4 祭二可口土寺刃士伦主 卯威必型村皮仗彻用钥辱粘杨兔杠出巫伪诉刀凸真机记伪在虏习灾 立组织配型方法及对移植物排斥兔疫反应的深入认识。其中开发有效的免疫抑制 剂、移植物排斥免疫反应的研究都有赖于应用各种器官移植的动物模型,借以得 到可重复且可靠的数据,为以后的临床试验提供方案。因此,移植排斥模型的建 立是研究排斥反应
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2001
【分类号】:R392.4

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