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《第二军医大学》 2002年
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α-干扰素基因疗法治疗人黑色素瘤的实验与临床研究

左新成  
【摘要】: 干扰素是一类具有广泛生物学活性的细胞因子,具有显著免疫调节作用和抗肿瘤、抗病毒效应,目前已有50多个国家正式批准其临床应用。如同其它细胞因子一样,全身应用IFN-α进行肿瘤免疫治疗常常会带来严重的副作用,故其临床应用受到一定限制。为了克服上述缺点,我们开展了IFN-α基因治疗的研究,首先是将IFN-α基因转移入肿瘤细胞,使其致瘤性明显降低,以达到肿瘤细胞靶向的基因治疗效果;其次是将IFN-α基因转移入载体细胞中,使其分泌IFN-α,然后将载体细胞回植体内,使体内持续存在一定水平的IFN-α,以达到副作用小、疗效佳的目的。对于体表肿瘤如皮肤黑色素瘤、鳞状细胞癌的治疗,传统的方法仍然是手术治疗加术后放疗或化疗。但是,黑色素瘤是一种比较常见、死亡率高而目前各种治疗方法并不理想的恶性肿瘤,且发生在头面部的体表肿瘤常常因为手术导致面容的损毁而使患者不易接受;同时,体表肿瘤形态学上的直观性,使其易于早期发现及早期治疗,这是应用基因治疗的有利条件。 利用脂质体介导,将人IFN-α基因转染入人黑色素瘤细胞(M21)并筛选到高分泌IFN-α的细胞克隆株M21-IFN-α~+,该细胞克隆株能够在体外长期分泌IFN-α,表明人IFN-α基因已稳定地整合到M21细胞染色体上并有效表达。经IFN-α基因转移的M21黑色素瘤细胞株在形态、生长能力及克隆形成能力等体外生物学特性方面 WP=5 与对照组无明显差异。将M21-IFN-α~+体外扩增后接种于裸鼠皮下,观察到肿瘤生长缓慢、裸鼠存活期延长,表明高分泌IFN-α的M21细胞克隆株在裸鼠体内致瘤性明显降低。该实验结果表明,经IFN-α基因修饰的黑色素瘤细胞自身抗原性的增强及分泌的细胞因子能够有效地激发局部甚至全身的抗肿瘤免疫应答,抑制其体内生长,延长荷瘤裸鼠的存活期并能避免全身应用细胞因子的毒副作用,为进一步开展肿瘤细胞靶向的IFN-α基因治疗的研究打下了基础。 为了完整系统地研究α型干扰素基因疗法抗体表肿瘤的效果,我们以人IFN-α基因为治疗性目的基因,选择了易于扩增,易于转染并能稳定表达外源目的基因的成纤维细胞为载体细胞,建立了IFN-α基因疗法治疗人黑色素瘤的实验模型并探讨其免疫学机理。将人IFN-α基因体外转染成纤维细胞NIH3T3中,并获得一株高分泌IFN-α的细胞克隆株NIH3T3-IFN-α~+。将该高分泌IFN-α的细胞克隆株在体外大量扩增后回植裸鼠腹腔内,12小时后裸鼠血清中即能测到IFN-α活性并能维持较长时间。可见经成纤维细胞途径能成功地将人IFN-α基因导入体内并有效表达,同时对荷黑色素瘤裸鼠的肿瘤生长有明显的抑制作用,经该途径治疗后荷瘤裸鼠的存活期也相应延长。鉴于国外学者已成功地将IFN-α应用治疗黑色素瘤、肾癌等实体瘤并取得较好的治疗效果,我们进一步设计了人IFN-α基因疗法与手术切除联合应用治疗黑色素瘤2例,结果表明该治疗方法可取得较佳的临床疗效。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R739.5

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