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《第二军医大学》 2002年
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毛细管电泳法在手性药物分析中的基础和应用研究

柴逸峰  
【摘要】: 手性药物的生物活性与其立体构型密切相关。目前新药研究的一个发展趋势是研制和生产光学纯的药物。手性药物的研究已成为国际新药研究的新方向之一,手性药物分析在手性药物研究中作用越来越重要,已成为国际上分析科学中的热点和难点。目前在手性药物分析中主要采用间接分析和直接分析。直接分析简便、快速、准确和可靠,其中HPLC法如今占主导地位,毛细管电泳法呈上升趋势。毛细管电泳是近20年来迅速发展起来的一种高效、快速、微量的分离分析方法。 在毛细管电泳手性分析中,一般是将手性选择剂(又称手性添加剂)加入到分离缓冲液中,提供一个手性环境,由于一对对映体与手性选择剂的作用强弱有差异,导致各自不同的电泳淌度,从而达到手性分离。环糊精是应用最为广泛的一种选择剂,目前的CE的手性拆分研究主要集中于不同类型的环糊精与不同类型的对映体药物之间CE拆分的实验研究,缺少机理和系统理论研究。 本文采用分子对接方法,确定环糊精和对映体包结过程,进而采用分子力学计算结合能,通过计算机化的分子模型技术从微观角度观察环糊精与对映体的包结作用机制,研究手性识别机理,并用对映体之间结合能的差异,结合动态结合的实际情况,预测手性拆分的可能性,并用CE实验验证。研究得到结果1.研究提出环糊精手性识别有别于著名的三点理论,为“多点结合,一点决定”。环糊精识别通过内腔包含和外部结合,与对映体形成不同的结构和性质的可逆性包结物,内腔的包含可以是多点结合,外部的结合可以是一点或多点,若能达到手性分离,至少在外部结合点上有一点作用必须有差异,而此作用点可以是手性碳上直接结合的基团,也可以是整个侧链基团。2.提出可以用环糊精手性拆分的对映体通常具有两个主要结构特征:(1)疏水骨架,芳香族化合物,如苯、丹磺酰、β-萘酰胺、巴比妥酸酯等等,其主要目的在于提高分子与环糊 摘 耍 _精的结合能。c)手性原子上连接有大的立体基团,保证有一定的范德华力立体 -作用。这保证了手性分离的异构体之间存在一定的结合能差异,从而揭示手性 分离的本质。此外,还有两个辅助因素:即疏水骨架上存在氢键供受体时,或 、侧链上存在可以与环糊精形成氢键的基团,可以辅助性起到手性判别的作用。 _3.研究表明环糊精包结对映体的结合能和结合能的差异值与实验拆分有一定的 --相关性。4.考察了CE手性分析的主要影响因素,实验表明影响大小依次为, CDS种类、pH、CDS的浓度和BGE的离子强度。 同时,从药物分析的角度和按其要求,开展了CE异构体药物分析应用研 _究。建立了混合取代基乃环糊精--毛细管电泳法分离测定麻黄碱和伪麻黄碱, -对映体L.舒必利中D.型杂质检查,CD-MEKC法测定山莱莫中齐墩果酸和熊果 ,酸的含量,羟丙基.e.环糊精-毛细管电泳法分离测定日夜百服宁片剂中的伪麻 _黄碱,以及TM顺反异构体的分离分析方法。CE在异构体药物分析应用中分别 -选择了对映体麻黄碱、伪麻黄碱、舒必利;同分异构体麻黄碱和伪麻黄碱,熊 果酸和齐墩果酸:顺反异构体TM,系统的进行了分析方法建立和优化的研究, __并注意发挥CE的优势,上述所建立的方法涉及光学纯药物的杂质检查,原料 __药、中药、复方西药及化学中间体的含量测定法。为目前CE在复杂对象的药 _”物分析中应用,提供了有益的示例和理论依据。拓宽了CE在异构体药物分析 _中的应用范围。应用研究中舒必利光学纯杂质检查的研究资料通过了药监局的 .审评。 。-此外,本文合成5种6CD衍生物作为CE手性选择剂,为该类试剂研制 -和国产化,提供了有益的尝试。同时,依据本实验和本学科相关工作的积累, _-提出和建立CE在药物分析中研究和开发的一般策略。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2002
【分类号】:R917

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【引证文献】
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2 李武宏;基于结构与拆分关系的计算机辅助技术用于毛细管电泳手性拆分及其机理研究[D];第二军医大学;2012年
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1 刘长海;毛细管电泳在手性药物分析中的应用和机理研究[D];第二军医大学;2005年
2 侯莹;毛细管电泳在三唑醇类化合物手性分离中的应用和机理研究[D];第二军医大学;2008年
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【参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
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【共引文献】
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10 张秀敏;张曼;;毛细管电泳分离技术的进展及其在蛋白质分离中的应用[J];标记免疫分析与临床;2009年05期
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1 许红玮;;毛细管电泳色谱技术在中药质量控制研究中的应用[A];中药饮片质量分析与中药鉴别技术交流研讨会论文集[C];2009年
2 侯利霞;;毛细管电泳在检测食品中蛋白质含量及掺假方面的应用[A];第十届中国科协年会论文集(三)[C];2008年
3 王荣;贾正平;陈立仁;马骏;樊俊杰;张强;谢华;;头孢呋辛对映体的毛细管区带电泳分离方法研究[A];西北地区第三届色谱学术报告会暨甘肃省第八届色谱年会论文集[C];2004年
4 韩彦明;;烟台广电中心大楼景观照明工程设计介绍[A];山东照明学会照明山东学术论文集(2010)第一卷第1期[C];2010年
5 蒋庆峰;宋丽明;蔡振华;刘瑾;陈欣;;盐酸舍曲林与其异构体的毛细管电泳分离方法研究[A];'2006天津市第十七届色谱学术交流会论文集[C];2006年
6 汲晨锋;陈学军;成秉臣;李明泽;季宇彬;;芦笋多糖提取、单糖组分分析及含量测定[A];海南生物技术研究与发展研讨会论文集[C];2006年
7 高登征;刘丽华;;羟丙基-β-环糊精的合成及增溶性研究[A];第九届全国化学工艺学术年会论文集[C];2005年
8 季宇彬;汲晨锋;吴涛;王翀;;羊栖菜多糖的提取、含量测定及组分分析研究[A];2006年全国生化与生物技术药物学术年会论文集[C];2006年
9 汲晨锋;陈学军;成秉臣;李明泽;季宇彬;;芦笋多糖提取、单糖组分分析及含量测定[A];2006年全国生化与生物技术药物学术年会论文集[C];2006年
10 汲晨锋;陈学军;成秉臣;李明泽;季宇彬;;高校毛细管电泳法对芦笋多糖单糖组分的分析研究[A];2006第六届中国药学会学术年会论文集[C];2006年
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1 王明华;分子模拟辅助研究氨苄青霉素残留快速检测免疫传感器的特异性[D];浙江大学;2011年
2 张婷;微流控皮升级平移自发试样引入方法及其在高速毛细管电泳中的应用[D];浙江大学;2009年
3 伊长虹;生物大分子的量子和经典的理论计算研究[D];山东师范大学;2011年
4 赵金金;芯片电泳分离—电化学发光检测联用研究[D];苏州大学;2011年
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6 林秀丽;手性药物和毛细管电泳分离[D];中国科学院大连化学物理研究所;2001年
7 巩忠福;博落回杀螨活性成分的研究[D];西北农林科技大学;2002年
8 陈斌;蓝桉果实活性成分的研究[D];第二军医大学;2002年
9 邢旺兴;中药通光藤活性成分的研究[D];第二军医大学;2002年
10 向明礼;多酸药物电子结构及其与抗肿瘤活性间的关系研究[D];四川大学;2002年
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1 杨文军;马铃薯淀粉制备磷酸寡糖的研究[D];安徽农业大学;2010年
2 周胜男;马铃薯中酚类物质的提取、纯化及检测方法研究[D];安徽农业大学;2010年
3 史瑜婷;酶法降低β—乳球蛋白含量的研究[D];安徽农业大学;2010年
4 徐扬;固相法合成ACE抑制肽类似物及其与DNA的相互作用[D];河南工业大学;2010年
5 路璐;铂、钯的分离与富集和快速分析测试研究[D];昆明理工大学;2008年
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7 陈珊;盐酸克伦特罗企业内控措施的应用及效果[D];湖南农业大学;2010年
8 刘玉静;深海微生物量原位在线自动检测系统设计[D];浙江大学;2011年
9 尹晓芳;毛细管电泳富集新技术在农药残留及药物分析中的应用[D];河北农业大学;2011年
10 崔哲;麻保沙星的药代动力学研究[D];河北科技大学;2011年
【同被引文献】
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1 孙青,刘长海,柴逸峰,徐建明,俞世冲,吴秋业;β-环糊精羧甲醚的合成及其在特布他林毛细管电泳拆分中的应用[J];第二军医大学学报;2005年10期
2 孙青;刘长海;徐建明;吴秋业;柴逸峰;俞世冲;;β-环糊精硫酸酯的制备及其在毛细管电泳拆分中的应用[J];第二军医大学学报;2006年04期
3 何秋琴;刘超美;李科;曹永兵;赵荔华;董环文;;含哌嗪环的叔丁基三唑醇类化合物的合成及体外抗真菌活性[J];第二军医大学学报;2007年02期
4 赵燕;杨兴斌;李晓晔;王巧峰;张生勇;;中性环糊精毛细管电泳法手性拆分氧氟沙星对映体的对比[J];第四军医大学学报;2006年03期
5 江峰,施介华,严巍,李兵;分子模型及其在手性识别机理研究上的应用[J];分析化学;2004年11期
6 张蓉;肖尚友;徐红梅;黄锐;夏之宁;;麦芽糖作选择剂西酞普兰手性毛细管电泳分析及拆分机理研究[J];分析化学;2006年10期
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1 王军;席夫碱及其配合物的合成、晶体结构、表征及量子化学研究[D];南京理工大学;2003年
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1 徐松云;氨基酸对映异构体的电化学发光识别[D];大连理工大学;2002年
2 刘长海;毛细管电泳在手性药物分析中的应用和机理研究[D];第二军医大学;2005年
3 侯莹;毛细管电泳在三唑醇类化合物手性分离中的应用和机理研究[D];第二军医大学;2008年
【二级引证文献】
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1 王云侠;尹秀丽;孔继烈;李剑利;郭媛;;自组装膜修饰纳米金胶的手性识别新方法探索研究[A];第六届全国化学生物学学术会议论文摘要集[C];2009年
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1 王云侠;手性分子识别新方法研究[D];复旦大学;2006年
2 李武宏;基于结构与拆分关系的计算机辅助技术用于毛细管电泳手性拆分及其机理研究[D];第二军医大学;2012年
3 高苏亚;药物分子与生物相关物质相互作用的方法学研究及其在药物分析中的应用[D];西北大学;2012年
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1 侯莹;毛细管电泳在三唑醇类化合物手性分离中的应用和机理研究[D];第二军医大学;2008年
2 王文艳;光谱法研究萘普生对映异构体的手性识别[D];山西大学;2009年
【二级参考文献】
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6 尹利辉,薛俊,林炳承;糖蛋白、寡糖和糖肽的毛细管电泳分析[J];分析化学;1996年12期
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3 陈丹;路伟;张梦宇;江黎明;沈之荃;;酸碱调控的新型聚合物基手性开关的研究[A];2011年全国高分子学术论文报告会论文摘要集[C];2011年
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10 姚碧霞;郑婷婷;傅金英;李雪林;汪庆祥;翁文;;蛋白质修饰手性电化学传感器的研制与应用[A];第六届全国化学生物学学术会议论文摘要集[C];2009年
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4 朱峰;周新腾;环糊精及其包合物的应用进展[N];中国医药报;2002年
5 刘华杰 (本报书评人);左还是右?这是一个大问题[N];中华读书报;2007年
6 ;生命科学四项课题将获国家高额资助[N];中国高新技术产业导报;2002年
7 周雨;手性药物研究跨出重要一步[N];科技日报;2001年
8 应礼文;化学的生命在于创新[N];中国教育报;2002年
9 李才良;真金不怕火炼[N];四川政协报;2002年
10 山东记者站;2008年度山东省科学技术最高奖[N];科技日报;2009年
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1 柴逸峰;毛细管电泳法在手性药物分析中的基础和应用研究[D];第二军医大学;2002年
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9 黄坤林;手性层状膦酸—磷酸锆的合成、表征及基本性能研究[D];吉林大学;2004年
10 陈小明;纤维素衍生物手性固定相的制备及其手性对映体分离[D];中国科学院研究生院(大连化学物理研究所);2003年
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4 钱恒玉;手性二茂铁衍生物的合成及环钯化反应[D];郑州大学;2004年
5 林向成;氨基酸和多巴对映体的毛细管电泳手性拆分新体系研究[D];广西师范大学;2004年
6 刘文陆;手性相转移催化剂的合成及其不对称诱导效应[D];山东师范大学;2004年
7 刘慧玲;毛细管区带电泳手性拆分[D];西北师范大学;2002年
8 单含文;去甲万古霉素手性固定相的制备及拆分性能研究[D];浙江大学;2005年
9 金瑛;AD和AA反应中可回收和重复使用的小分子手性配体的设计、合成及其应用[D];第四军医大学;2004年
10 闫永臣;碳纳米管的手性功能化及其在手性拆分中的应用研究[D];青岛大学;2006年
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