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《第二军医大学》 2004年
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甲苯的神经毒性及其生物学机制研究

颜士勇  
【摘要】:甲苯是一种重要的化工产品,在生产和生活中得到广泛应用,有大量的接触人群,另外在我国现役的潜艇环境中,甲苯也是舱室空气中主要的污染物。对其危害性一直受到国内外学者的关注,关注的焦点是甲苯的神经毒性,许多国家都已经制订了职业接触的卫生标准,但在现有的标准水平下,长期接触仍对接触者造成了不同程度的神经毒性危害,另外对甲苯所致的神经毒性也缺乏有效的防治措施,这主要是对其神经毒作用机制尚未完全明了,因此本课题通过对甲苯神经毒性的体内、体外研究,进一步探讨甲苯的神经毒性的生物学机制,以期为进一步修订甲苯的卫生标准,评价甲苯职业危害的危险度,进而为保护和促进健康提供科学依据。 第一部分 甲苯反复多次染毒对大鼠中枢神经系统的影响 通过整体动物染毒,对甲苯在反复染毒条件下所致大鼠的中枢神经系统的形态学变化、生化改变、谷氨酸转运体的功能及NOS基因表达变化进行了研究。 第一节 甲苯对大鼠一般状况的影响 在神经毒性的研究中,由于神经系统是高级的反应中枢,对外界环境的各种不良变化都会产生反应,这些混杂因素如果不加以控制,就会干扰对神经性毒物所致毒作用的分析。因此我们经腹腔注射,染毒剂量为75mg/kg体重(低剂量组),150 mg/kg体重(中剂量组),300mg/kg体重(高剂量组),染毒30天,观察大鼠的一般状况,以确定所建立的甲苯致大鼠神经毒性模型的可靠性。 对大鼠一般状况的影响:实验组动物在染毒期间,除300mg/kg体重组有个别动物活动有所减少外,其余皆活动正常,各组动物摄食均正常,毛发光滑。 对大鼠体重增长的影响:从甲苯染毒后大鼠体重变化曲线可以看出,各染毒组的体重增长情况与对照组基本一致,表明在本次染毒条件下不影响大鼠的身体发育。 对大鼠腹腔的影响:各染毒组大鼠的腹腔未见有积液,腹壁光滑,无粘连。病理检查腹膜未见有炎性细胞浸润。由此可见本次实验所用腹腔注射方法未引起动物发生腹膜炎。 由于甲苯是挥发性物质,在日常生产和生活中以通过接触者呼吸道吸入为主,本研究采用腹腔注射。本次染毒采用腹腔注射的方法,缘于该方法与吸入式染毒方法相比,较易实施,且染毒浓度易控制,且甲苯的脂溶性较高,可很快经 第二军医人学 腹膜吸收,但该方法仍有其局限性,其主要一点就是该染毒途径和人的实际接触 途径不一样,由于本研究不是探讨其作用的闭浓度,仅是用来探讨其作用机制, 因而仍可使用。由于甲苯是一种有机溶剂,通过腹腔注射有引起腹膜炎可能性, 但通过检查说明该染毒方法未引起大鼠发生腹膜炎,也减少了进一步研究中对结 果的混杂影响。 综上,本次染毒所用的染毒条件及试验动物符合实验要求,可以用于进一 步进行神经毒性的研究及机制的探讨。 第二节甲苯对大鼠脑病理形态学改变的影响 在中枢神经系统中,主要存在两种类型的神经细胞,一种为神经元,另一种 为神经胶质细胞,在以往的研究中,由于受到一些固有观念的影响,认为神经胶 质细胞在大脑中仅为配角,而起主导作用的是神经元,因而只注重于对神经元的 形态变化研究,现在这种观念正在受到质疑,神经胶质细胞在中枢神经系统中的 作用越来越受到重视。本研究正是基于后者这样的思想,研究甲苯所致脑组织形 态学改变的细胞类型,以期确定甲苯所作用的细胞靶点。 经HE染色显示高剂量组皮层可见局部神经元及胶质细胞周围轻度空泡变 性,部分血管间隙(VR腔)扩张增宽,高剂量组海马区也可见部分神经元的空 泡变性。神经元排列不规则,未见神经元和神经胶质细胞本身有变性坏死,主要 作用于神经元,也可累及胶质细胞,呈低度中毒性脑水肿。 电镜观察发现,在高剂量组,可见神经细胞凋亡样变化,表现为细胞膜不 完整,细胞器(核糖体、高尔基体和线粒体)减少,线粒体峭萎缩,核固缩,核 膜不完整,电子致密度增高,染色质呈凝聚团块状分布。 细胞超微检查还发现,甲苯高剂量染毒组的大鼠中枢神经系统不仅有神经 细胞的凋亡,而且还有血管内皮细胞的凋亡。这尚未见有相关文献报道。己知氧 供对中枢神经系统发挥功能极为重要,中枢神经系统的氧耗量占机体耗氧量的 10%。而甲苯所致的血管内皮的损伤,就可能直接影响到中枢神经系统的血供, 导致中枢神经系统产生缺血缺氧性变化,从而间接导致中枢神经系统的损伤。而 甲苯是否确实导致中枢神经系统血供和血流改变值得进一步研究。这将对阐明甲 苯的神经毒作用机制具有重要的意义。 综上所述,甲苯染毒达到一定剂量后,可导致中枢神经系统发生器质性的 病理变化,这种变化不仅表现为神经细胞的损伤,还可有血管内皮细胞的损伤。 第三节甲苯对大鼠脑生化改变的影响 甲苯可透过血脑屏障进入中枢神经系统,在大脑中还存在甲苯代谢的酶,在 代谢过程中,甲苯代谢产物及其母体可导致大鼠脑的神经生化发生改变。研究结 第二军医大学 果如下。 甲苯染毒后,可见高剂量染毒组海马区NO含量显著高于对照组,大鼠海马 区高剂量染毒组NOS活性也显著高于对照组,且两者有显著的相关(r=0.7254, p0.001),而皮层区
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R114

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