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《第二军医大学》 2004年
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MAPK信号转导通路在重症急性胰腺炎发病机制中的作用

施新岗  
【摘要】:一、研究背景 重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)是一种病情发展迅速、预后凶险的疾病, 死亡率高达10%~30%,迄今为止尚无理想的特异性治疗措施。学者们对SAP发病机制进行了大量的基础研究,以期通过对发病机制的了解,为SAP的诊治提供新的思路和手段。 关于SAP的发病机制,早年提出了胰酶自身消化作用、微循环障碍、胰管屏障破坏、氧自由基作用等诸多观点,虽然能够解释部分现象,但不能解释SAP复杂的病理过程和发展迅速、病程早期即波及全身多个脏器等的临床表现。1988年Rinderknecht提出了“白细胞过度激活”学说,急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)早期胰腺损伤可能只是胰腺炎症反应进一步进展、白细胞过度激活、炎症介质和细胞因子大量产生的触发(triggering)因素,而疾病进展阶段的炎症反应最终决定了AP的严重程度,如只是胰腺间质水肿的轻症急性胰腺炎(mild acute pancreatitis,MAP)还是以中性粒细胞、单核巨噬细胞、内皮细胞等为效应细胞,通过产生大量细胞因子、炎性介质等,引起全身炎症反应综合征(systemic inflammation response syndrome,SIRS),进而发展成为DIC、ARDS、ARF,最终导致多器官功能衰竭(multiple organ failure,MOF)的SAP。学者们认识到细胞因子在SAP发病机制中的重要作用后,开始采用多种细胞因子的单克隆抗体、细胞因子受体的拮抗剂等治疗SAP,然而无论在实验还是在临床上,治疗效果并不十分理想,其根本原因在于SIRS发生的基础是由许多细胞因子构成的一个十分复杂的细胞因子网络,细胞因子及代谢产物数量众多,仅针对其中某一种或几种进行干预,其作用有限。如何才能有效调控细胞因子的产生,防止SIRS的发生或减轻其严重程度,从而提高SAP的治疗效果是个亟待解决的问题。 近来研究证实尽管促炎性细胞因子数量众多,但调控这些细胞因子产生的信号转导通路主要有丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein WP=6 kinase,MAPK) 和转录因子核因子(B(nuclear factor karpar (B NF-(B)、活化蛋白-1(activating protein 1,AP-1)等信号转导通路。 MAPKs是一组分布于胞浆中具有丝氨酸和苏氨酸双重磷酸化能力的蛋白激酶,是介导细胞外信号引起细胞核反应极其重要的信号转导系统,普遍存在于 真核细胞中。MAPK信号转导通路采用高度保守的三级激酶级联传递信号:细胞外刺激,如LPS、TNF-α、紫外线、细胞外高渗等,通过某些环节使MKKK(MAP kinase kinase kinase)激活,转而激活MKK(MAP kinase kinase),然后通过对苏氨酸和酪氨酸双位点磷酸化激活MAPK。哺乳动物细胞内MAPK家族主要有四个成员,分别是:①细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK);②c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK);③p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase,p38MAPK); ④巨丝裂原活化蛋白1(big mitogen-activated protein 1, BMKl),这些亚族被多种细胞外刺激所调节,具有不同的底物作用特异性。 已经有研究显示MAPKs家族参与了炎症反应信号转导,如ERK1/2、JNK和p38MAPK在体、内外MAP模型中均能被激活,整个胰腺组织内ERK1/2、JNK和p38MAPK在MAP早期即被快速、大量地被激活,在造模后5~45min活性即达到高峰。激活的MAPK可使核转录因子活化转录因子2 (activated transcription factor 2,ATF-2)及c-Jun等下游底物磷酸化。c-Jun是序列特异性转录激活因子AP-1的成分之一,磷酸化的c-Jun通过诱导同源或异源二聚体形成,与AP-1位点的顺式作用元件结合而启动某些效应基因的转录。磷酸化ATF-2也能以二聚体或异二聚体复合物的形式和AP-1结合,提高AP-1的转录活性,促进靶基因的表达。研究已经表明在多种炎症细胞因子的启动子区均发现有AP-1的存在。 尽管目前研究多认为MAPK信号转导通路对于MAP的发生、发展具有重要的意义,但MAPK亚族p38MAPK、ERK1/2和JNK/SAPK信号转导通路在SAP发病机制中的作用还缺乏系统的研究。本课题利用大鼠牛磺胆酸钠重症急性胰腺炎模型对此三条通路分别进行探讨,旨在从信号转导通路水平了解SAP的发病机制,同时为SAP的诊治提供新的思路和手段。 WP=7 二、研究内容 本课题分以下三部分研究: 第一部分 JNK信号转导通路在大鼠重症急性胰腺炎发病机制中的作用 目的 研究JNK信号转导通路在牛磺胆酸钠诱导大鼠重症急性胰腺炎中的动态变化规律,探讨JNK特异性抑制剂SP600125对大鼠重症急性胰腺炎的干预作用。 方法 以5%牛磺胆酸钠胰胆管逆行注射建立SD大鼠SAP模型,将80只SD大鼠随机分为假手术组(SO组,n=30)、SAP-生理盐水治疗对照组(SAP-NS组,n=25)及SAP-SP600125组(n=25),SO组分0、15min、30min、1h、3h、6h时间点,每时间点5只;SAP-NS组及SAP-SP600125组,每组分15min、30min、1h、3 h、6h时间点,每时间点5只。采用Western blot法检测三组胰腺组织内磷酸化JNK表达的动态变化规律。采用酶化学法检测胰腺组织内MPO活性、ELISA、RT-PCR等技术分别检测大鼠血清及胰腺组织内IL-1β、TNF-α、IL-1βmRNA、TNF-αmRNA的表达及其评估胰腺组织的湿重比、病理学积分等。 结果 SO组胰腺组织中检测不到磷酸化JNK的表达,而在造模后15min磷酸化JNK的表达即显
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R576

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