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《第二军医大学》 2004年
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肿瘤靶向包合材料β-环糊精硫酸酯的研究

李国栋  
【摘要】:肿瘤的化疗药物治疗具有很长的历史,但治疗的过程中大多数的药物副作用 大。靶向制剂的研究对肿瘤化疗药物的应用具有非常重要的意义。在靶向制剂的 研究中,辅料的研究是重要的一个方面,肿瘤靶向辅料成为国际上靶向制剂研究 的热点和难点。 有报道β-环糊精硫酸酯具有对肿瘤新生血管的选择性,在药剂学的研究中β- 环糊精作为药物包合物载体,应用于许多的研究和新药中,它所形成的是一种分 子胶囊,在药剂学中具有广泛的用途。作为β-环糊精的衍生物,β-环糊精硫酸酯 同样具有环状中空园筒性结构,使其可以作为载体包裹药物。这样β-环糊精硫酸 酯既具有对新生血管的选择性又具有药物包合物载体的作用。 本课题采用三氧化硫吡啶络合物和吡啶盐置换的方法合成了β-环糊精硫酸 酯。红外光红外吸收光谱表明硫酸酯化β-环糊精相对于β-环糊精新增加的红外 吸收峰为 2099cm-1,1644cm-1,无吸收峰消失。从硫酸酯化β-环糊精的核磁共 振图谱上可以看出在3.8~4.37ppm区域包含除端基质子H-1外葡萄糖上所有质子 的信号,4.5~5.6 区域则为端基质子 H-1 信号。电喷雾质谱法表明硫酸酯化β-环 糊精电喷雾质谱图中出现了 7 个主要信号,m\z 分别为 1810.94,1577.54,1426.92, 1354.96,1304.03,1252.94 和 1202.06,主峰附近的峰为同位素峰。其中 1354.96 和 1252.94 之间,1304. 03 和 1202.06 之间质荷比 m\z 均相差 102,是-SO2Na 替 代 H 的质量,由质荷比 m\z 分布情况可将这些峰归属为含-SO2Na 基团的硫酸酯 化β-环糊精。元素分析表明分子中各元素含量为:C:18.45%;H:3.45%;S: 15.55%,。以上说明合成产物为 14 个硫酸根所取代的β-环糊精硫酸酯。 本课题对合成的β-环糊精硫酸酯进行了初步的毒理学研究,小白鼠急性毒 性试验表明,小白鼠经口服给药 LD5010000mg/kg,属无毒级。大鼠 30 天喂养试 验表明各组大鼠均未见异常症状和体征,也无死亡;各实验组大鼠的进食量、体 重增加、食物利用率、血液学、血清蛋白、脏体重及脏重/体重均无显著性差异 (P0.05)、病理解剖结果表明各剂量组与对照组比较均无异常,说明本品对心、 肝、肺、脾、肾、生殖器官均无影响。 本课题进行了β-环糊精硫酸酯对常规抗肿瘤药物 5-氟尿嘧啶(5-Fu)和甲 1 WP=7 氨蝶呤的包合作用研究,采用三因素三水平正交设计实验,考察了包合工艺对包 合物中药物溶解的影响,通过对 5-Fu 和甲氨蝶呤的包合作用研究可知,β-环糊 精硫酸酯可以成功地包裹一般的小分子化疗药物。差热分析显示两种药物包裹后 其药物特征峰均消失,显示形成了新的物相——包合物。正交实验研究表明,增 加药物的溶解度主要是β-环糊精硫酸酯的浓度,随着β-环糊精硫酸酯的浓度的 增加,药物的溶解度也增加。其次包裹的时间和包合的温度也对包合物的形成有 一定的影响。通过包合物溶解度曲线研究表明,随着β-环糊精硫酸酯的浓度的 增加,包合物中药物的溶解度也随着增加,并且呈线性关系,50%(W/V)β-环糊 精硫酸酯溶液中,包合后 5-Fu 在水中的溶解度增大 12.6 倍,甲氨蝶呤在水中增 大 121.2 倍。本研究测得 5-Fu K 值为 17.14。甲氨蝶呤 K 值为 404.5,表明所形 成的包合物稳定。 本课题建立了 HPLC 法测定大鼠肝脏组织中 5-Fu 的方法,色谱条件:流动 相:甲醇—水(体积比 3:97,冰醋酸调 pH=3.5)。UV 检测波长为 270nm,流速 0.5ml/min;进样体积:20μl,外标法定量。结果表明本方法在测定大鼠肝脏组织 中 5-Fu 浓度时,组织中的杂质不干扰测定。本方法线性关系良好(r=0.9997), 回收率较高(96%),精密度(RSD5%)也能满足测定要求,且简便、快捷。 本课题成功地建立了二甲基亚硝胺诱发大鼠肝癌动物模型,从病理切片和 CT 扫描可以看出肿瘤生长明显。给药组生化指标 A/G、ALT、AST、γ-GT、 ALP 和 BIL 对照组比较升高,且有显著性差异(P0.01);ALB、PT 未见明显 变化。 本课题进行了荷瘤大鼠肝脏局部给药后 5-氟尿嘧啶在肝脏正常组织和肿瘤 组织中分布研究,结果表明给予 5-氟尿嘧啶的大鼠,其在肝脏正常组织的 5-氟 尿嘧啶浓度为(472.1±58.9)μg/g,肿瘤组织中的含量为(443.9±62.6)μg/g, 通过等样本方差 t 检验正常组织和肿瘤组织中的含量没有显著性差异(p0.05), 而给予包合物的大鼠,其在肝脏正常组织的 5-氟尿嘧啶浓度为(342.8±60.2) μg/g,肿瘤组织中的含量为(632.6±62.7)μg/g,通过等样本方差 t 检验正常组 织和肿瘤组织中的含量有显著性差异(p0.01)。 本课题进行了荷瘤大鼠肝脏尾静脉给药后 5-氟尿嘧啶肝脏中分布研究,结 果表明给与 5-氟尿嘧啶注射剂的大鼠在肝脏中 10min 、30min、60min、120min、 2 WP=8 240min 时浓度分别为(36.2±3.6)μg/g、(25.1±4.4)μg/g、(12.8±2.5) μg/g、(4.8±1.3)μg/g、(1.1±0.44)μg/g。而给与 5-氟尿嘧啶-β-环糊精 硫酸酯包合物的大鼠在肝脏中 10min 、30min、60min、120min、240min 时浓度 分别为(58.9±8.5)μg/g、(46.4±5.0)μg/g、(29.5±5.9)μg/g、(20.2 ±3.9)μg/g、(10.7±2.3)μg/g。两种给药方法比较
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R94

【引证文献】
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【参考文献】
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【同被引文献】
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