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《第二军医大学》 2004年
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风湿性心脏病心房颤动的电生理机制及Calpain Ⅰ的作用机制研究

贾宝成  
【摘要】:心房颤动(atrial fibrillation,AF)是临床上最常见的持续性心律失常,人群总发病率约为 0.5%,且随年龄增加其发生率逐渐上升,80~89岁组老年人的发生率高达8.8%。在我国AF的病因以风湿性心脏病二尖瓣病变最常见,是老年人缺血性脑卒中的主要原因之一,并使病人住院死亡率成倍增加。风湿性心脏病患者中,AF的发生率更高,其中二尖瓣病变合并AF发生率高达80%。AF对人类健康危害极大,有关AF的病因、发病机理及防治研究已成为当今心血管界关注的重点与热点之一。AF的发生发展是一个十分复杂的过程,有多种机制参与其中,而目前对风湿性心脏病AF发生的分子机制,国内外研究甚少,并且现有对风湿性心脏病AF机制的研究,多集中于心房肌细胞离子通道蛋白及心房肌细胞连接蛋白等的变化及其相关分子基础的研究,而对引起这些变化的研究则极少报道。 已有研究表明,钙超载是AF发病的主要机制之一,钙超载可激活多种胞内信号传导系统,其中钙激活蛋白酶I(Calpain I)变化倍受观注。Calpain I是钙激活蛋白酶(Calpain)家族系统中的一员,是钙离子依赖的中性蛋白酶,广泛存在于机体的各组织中,参与多种生理病理过程,近年来研究发现,Calpain I激活后能够部分降解收缩蛋白,引起心肌收缩功能下降,并影响心肌细胞结构和通道蛋白水平,与AF心房电重构和结构重构密切相关。目前国内外尚无对Calpain I在风湿性心脏病AF中表达变化及发病机制进行研究的报道,也未见风湿性心脏病AF时Calpain I的变化与临床电生理特征相关性研究的报道。 基于上述研究背景,本课题建立在临床对风湿性心脏病AF电生理标测的基础上,以及Calpain I在风湿性心脏病AF中变化的前提下,针对风湿性心脏病中不同类型AF的Calpain I变化程度及临床电生理标测特征,在不同水平上研究了风湿性心脏病AF时Calpain I变化特点及其作用机制,并阐述了风湿性心脏病AF时细胞及分子水平变化与心外膜标测电生理指标之间的关系。 本课题将风湿性心脏病AF的分子机制的基础研究与心外标测的临床研究有机地结 本课题受到国家自然科学基金 (No.30070749)资助 WP=7 合在一起,在前人研究的基础上,进一步阐明了风湿性心脏病AF的发生发展机制及其特征。本科题主要研究方法和结果如下: 本研究分为如下5个部分,均选择患有二尖瓣病变的患者。前二部分按照疾病种类及AF类型分为4组:组A (n=12):非风湿性心脏病窦性心律组;组B(n=13):风湿性心脏病窦性心律组;组C(n=14):风湿性心脏病阵发性AF组;组D(n=16):风湿性心脏病持续性AF组。在第一部分中,分别于心脏手术术中对左右心房行心外膜电生理标测,根据检测结果行风湿性心脏病AF的电生理机制分析。在第二部分中,术中取右房切口缺血前心肌标本,对四组患者的右房心肌Calpain I及Calpain II活性变化及右房心肌的组织学进行研究。后三部分按照疾病种类及AF类型分为3组:组I(n=6):风湿性心脏病窦性心律组;组II(n=7):风湿性心脏病阵发性AF组;组Ⅲ(n=9):风湿性心脏病持续性AF组;此三组均于术中切取右房侧壁及左房后壁心肌标本。在第三部分研究中,对三组患者左右房心肌Calpain I的活性及含量进行对比研究,并与临床术中心外膜标测的结果进行分析比较及相关性研究;在第四部分研究中,对三组患者左右房心肌的Calpain I转录水平进行对比研究;在第五部分研究中,对三组患者左右房心肌Calpain I相关的细胞凋亡进行比较研究。 本研究中采用的心房肌标本均于心脏手术体外转流后立即切取,用生理盐水清洗后迅速置入液氮保存。对于取心肌标本的患者,术前均征求患者及家属同意并签字。 一、风湿性心脏病心房颤动心外膜标测心房电位的对比研究 1、心外膜标测图比较 组A、组B均为窦性心律,患者房波电位则以高位右房最为领先,表现房室波1:1下传;组C、组D均为AF心律,两组中各13例表现为左房扑动右房颤动,左房房波电位比较则以后壁中下部房波最为领先,两组中各有1例表现为左右房均为扑动,左房房波电位比较亦以后壁中下部房波最为领先,另外组D中2例表现为左右房均为颤动。 2、心外膜标测有效不应期比较 四组患者各标测部位的ERP经统计分析,对应的同一心房水平两两比较ERP相差显著(P0.05或P0.01);对组A、组B左右房对应部位ERP进行对比研究,未见明显差异,而对组C、组D左右房对应部位ERP进行对比研究,发现左房后壁中下部ERP均明显短于右房侧壁相应部位的ERP(P0.05及P0.01)。 WP=8 二、Calpain I在风湿性心脏病心房颤动中的作用机制研究 1、四组心房组织Calpain蛋白裂解活性比较 心房组织蛋白裂解活性检测如下:在相同试验条件下组A与组B蛋白裂解活性检测未见显著性差异(P0.05);不加任何蛋白酶抑制剂时,组C、组D蛋白裂解活性明显强于组B(P0.01);给予溶酶体抑制剂Lactacystin时,蛋白裂解活性与不加任何蛋白酶抑制剂比较,结果是相似的;而给予非选择性Calpain抑制剂E-64时,四组蛋白裂解活性均受到抑制,并且四组间未见明显差异;给予Calpain I抑制剂时,四组蛋白裂解活性同样受到抑制,四组间同样未见明显差异;给予Calpain II抑制剂时,虽然四组蛋白裂解活性均受到不同程度的抑制,但组D蛋白裂解活性明显强于组A、组B、组C(P0.05)。在蛋白提取液给予1mM钙离子后,组C蛋白裂解活性在
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2004
【分类号】:R541.2

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