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《第二军医大学》 2005年
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可诱导共刺激分子在系统性红斑狼疮免疫病理过程中的作用机制

杨佳荟  
【摘要】:共刺激分子是一类参与免疫反应的辅助性分子,主要存在于T、B淋巴细胞、抗原提呈细胞(antigen presenting ce1ls,APC)等表面。共刺激分子与其受体结合所产生的共刺激信号对T细胞活化、Th细胞分化、T细胞依赖型抗体的产生及效应性细胞因子分泌均起着至关重要的作用。初始T细胞的活化需要B7-CD28(CTLA4)和CD40-CD154的共刺激信号,但是效应T细胞功能的发挥在很大程度上并不依赖这些共刺激途径。可诱导共刺激分子(inducible costimulator,ICOS)属B7/CD28超家族成员,优势表达在活化的T细胞表面。研究已证实:ICOS仅在T细胞活化后快速诱导表达,且优先表达于Th2型细胞;效应T细胞的功能发挥必需ICOS的共刺激,ICOS可以促进活化T细胞的增殖和细胞因子分泌(为IL-10的超强刺激剂),调节Th1/Th2细胞的极化、增强依赖T细胞的B细胞功能、促进生发中心的形成等。阻断ICOS共刺激信号,IL-10、IFN-γ、CC和CXC趋化因子等表达减少、免疫球蛋白类型转换受损,记忆T细胞的凋亡增加。 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种由多种因素导致的自身免疫性疾病,在SLE患者及小鼠动物模型中均发现多种免疫学功能的异常,其中最为突出的有三方面:一、产生致病性的自身抗体;二、T、B细胞免疫调节功能的缺陷;三、自身抗体及免疫复合物清除障碍。目前研究认为:T细胞功能缺陷是SLE整个免疫系统紊乱的核心。在疾病早期,SLE患者体内存在一群可以自发分泌IFN-α的树突状细胞(dendritic cells,DC),该细胞分泌的IFN-α可以促使SLE患者的单核细胞分化为DC,有效地捕获SLE患者血循环中的凋亡细胞及核小体并将自身抗原递呈给CD4 T细胞,该过程打破了T细胞对自身抗原的耐受,启动了自身反应性T细胞的活化。在共刺激分子、细胞因子以及细胞黏附分子等的辅助下,naive自身反应性B细胞前体进一步被记忆型的自身反应性T细胞活化,同时经历了抗体类型的转换和抗体亲和力的成熟最终导致高滴度IgG自身抗体的产生。此外,SLE患者体内T、B细胞相互作用时通过共刺激分子产生的抗凋亡信号,促使自身反应性B细胞大量增殖并产生高滴
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2005
【分类号】:R593.241

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