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《第二军医大学》 2006年
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Cap1p和活性氧参与白念珠菌耐药性产生的机制研究

王彦  
【摘要】:Cap1p是白念珠菌碱性亮氨酸拉链转录因子,在本研究开展之前其参与耐药和氧化应激的机制尚不明确。本研究首先通过基因高表达技术证明Cap1p高表达可导致白念珠菌对氟康唑高度耐药;其次,应用基因芯片及其它多种分子生物学技术阐明了Cap1p参与氧化应激的分子机制及其生物学功能;第三,应用Northern blot探讨了活性氧以Cap1p依赖的方式激活多药耐药基因CaMDR1转录的分子机制;第四,探讨了耐药性研究的工具药苯菌灵的药物作用与氧化应激的关系及其对细胞内活性氧水平的影响,结果表明苯菌灵的抗真菌作用涉及氧化损伤机制,该药物能明显升高白念珠菌细胞内的活性氧水平,其对CaMDR1转录的诱导作用能被抗氧化剂N—乙酰半胱氨酸阻断,该结果提示苯菌灵诱导CaMDR1转录的生物学过程依赖于细胞内活性氧的介导;最后,本研究探讨了临床常用抗真菌药物(两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、氟康唑和特比萘芬)的药物作用对细胞内活性氧水平的影响及其与氧化损伤机制的关系,研究结果显示两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑和咪康唑都能升高白念珠菌细胞内的活性氧水平,所有受试药物与抗氧化剂(维生素C和N—乙酰半胱氨酸)合用,药物的体外抗菌效果都降低,结果提示抗真菌药物作用涉及氧化损伤机制具有一定的普遍性。综上所述,抗真菌药物引起白念珠菌细胞内活性氧水平升高,活性氧以Cap1p依赖的方式激活多药耐药基因CaMDR1的转录并导致耐药表型的出现,这可能是白念珠菌耐药性产生的重要的分子机制。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R519

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