E-选择素在长春瑞宾致输液性静脉炎中的作用机制及药物调控研究

【摘要】：药物输液性静脉炎是临床常见的药源性疾病之一,其发病率高、危害较大,给病人造成很多不必要的生理、心理痛苦和医疗支出,严重影响临床药物治疗的依从性和疗效。目前临床上此类不良反应发生较频繁,但缺乏针对性强、效果可靠的防治措施,因此急需寻找理论依据,建立规范方案和有效措施。 尽管国内有不少临床文献关注此类反应的防治,但是由于缺乏基础研究支持,结果各异,不能推荐临床借鉴。引起输液性静脉炎的药物以抗生素类及抗肿瘤化疗药物最常见,以长春瑞宾为代表的长春碱类化疗药物引起的输液性静脉炎近年来更引起临床关注。长春碱类化疗药物是目前非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等多种恶性肿瘤常用药物之一,其频发的输液性静脉炎严重影响临床治疗和患者生活质量。目前,国内外资料尚缺乏对化疗药物、特别是长春碱类化疗药物所致输液性静脉炎的基础研究,近年来有关输液性静脉炎的基础研究主要是针对抗生素类药物的。这些研究初步提示黏附分子表达改变与此类反应的发生存在较大的相关性。国外临床资料显示西咪替丁对长春瑞宾所致的输液性静脉炎有较明显的抑制作用;与此同时,在肿瘤转移领域的研究证实西咪替丁可通过抑制E-selectin在血管内皮细胞的表达有效干预某些肿瘤的血路转移和瘤体生长。西咪替丁的这两种作用是否具有共同的机制?E-selectin是否在长春碱类药物所致的静脉炎发生机制中也具有重要作用?它是通过何种途径如何发挥作用的? 基于以上问题,本研究首先在小鼠和家兔体内模拟了长春瑞宾导致输液性静脉炎的过程,利用两种动物考察了各种因素对其病理变化的影响;并应用病理评分方法初步考察西咪替丁的干预效果;应用免疫组化法在动物模型初步证实该类静脉炎发生过程与E-selectin表达存在相关性;继而采用免疫组化、ELISA法和流式细胞术分别定性和定量考察长春瑞宾、西咪替丁等各种药物对E-selectin表达的影响;采用细胞黏附实验法证实,在E-selectin蛋白表达的基础上,其促进细胞黏附的功能也发生了相应的变化:采用real-time PCR法证实上述过程中E-selectin蛋白表达与其mRNA表达一致,提示该过程受其基因调控;为探讨其信号转导途径,采用NF-_κB通路活性测定ELISA法同时测定内皮细胞内活化、磷酸化及总体NF-_κB量,初步提示长春瑞宾上调E-selectin并导致输液性静脉炎的过程具有NF-_κB通路依赖性。