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《第二军医大学》 2006年
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HBV YMDD自然变异的影响因素及其对核苷类药物抗病毒疗效的影响

霍红  
【摘要】:背景 慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B,CHB)是一种难治性疾病,在此基础上可出现肝功能衰竭、肝硬化及肝细胞癌等多种预后不良的疾病。中国2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中把慢性乙型肝炎治疗的总体目标设定为:“最大限制地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间”。为达到这一目标,规范的抗病毒治疗是最为重要的治疗手段。目前,核苷类药物已成为临床抗HBV治疗的重要手段,其中拉米夫定(LAM)上市最早,临床应用也最为广泛。但长期应用核苷类药物的后果则是HBV通过变异而对其产生耐药性,P基因逆转录功能区酪氨酸—蛋氨酸—天门冬氨酸—天门冬氨酸(YMDD)基序自然变异株(rtM204I/V)的出现对核苷类药物的合理应用提出了挑战,但目前尚无推荐的YMDD变异株定量检测方法。 本研究分为三部分:①三种常用HBV YMDD变异检测方法的评估;②HBV YMDD自然变异株的流行病学研究;③YMDD自然变异对核苷类药物(拉米夫定和阿德福韦)抗病毒疗效的影响。 第一部分 三种常用HBV YMDD变异检测方法的比较 目的 对目前临床应用较为广泛的三种YMDD变异株检测方法进行评估,筛选操作简便、易于临床开展的YMDD变异株检测方法。 方法 以105例拉米夫定治疗过程中出现表型耐药的慢性乙型肝炎患者血清、10例TNFα-308 SNP阳性人基因组DNA样本为研究对象,比较PCR产物直接测序法、探针特异性实时荧光PCR检测技术及引物特异性实时荧光PCR检测技术(扩增抗拒点变异检测系统)对混合变异株的检出能力。 结果 10例TNFα-308 SNP阳性人基因组DNA样本(野生模板与变异模板的比例固定为1∶1)通过PCR产物直接测序法均得到明确分型。105例拉
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2006
【分类号】:R512.62

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