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蛋白酶体抑制剂硼替唑米耐药白血病细胞系的建立及其耐药机制研究

吕书晴  
【摘要】: 目的明确蛋白酶体抑制剂硼替佐米的耐药机制及其与多药耐药的关系。方法采用低剂量诱导和大剂量反复筛选相结合的方法自Jurkat建立硼替佐米耐药细胞株JurkatB,并观察比较其细胞生物学特性,分析有与多药耐药表现,检测多药耐药相关基因的表达,检测P-gp的表达和功能,检测硼替佐米作用位点糜蛋白酶样活性所在的蛋白酶体β5亚基(PSMB5)基因的表达水平及突变,分析糜蛋白酶样活性及硼替佐米作用后酶活性抑制率,检测硼替佐米作用后的IκBα变化。结果建立了不同耐药倍数的硼替佐米耐药株JurkatBs。JurkatBs与Jurkat的细胞倍增时间、集落形成率、细胞周期分布等无显著差异。硼替佐米对JurkatBs细胞的细胞毒作用,细胞周期阻滞及凋亡诱导作用显著下降, JurkatBs对其它化疗药物无交叉耐药,无显著外排药物功能。除JurkatB2以外的硼替佐米耐药株存在PSMB5基因扩增,糜蛋白酶样活性增高,染色体i(14q)核型。JurkatB细胞出现PSMB5基因G322A点突变,导致氨基酸水平A108T替换,硼替佐米对耐药细胞株糜蛋白酶样活性的抑制率下降,提示该酶活性位点与药物的亲和力下降。与Jurkat细胞相反,JurkatB5细胞内的IκB-α水平在硼替佐米作用后逐渐减低,表明药物作用后NF-κB活性逐渐增加出现抗凋亡特性。耐药细胞株无MDR1基因的高表达,P-gp表达检测阴性。JurkatB1,JurkatB5细胞MRP、LRP的表达显著升高。结论PSMB5基因的扩增导致糜蛋白酶样活性升高,PSMB5基因G322A点突变导致该酶活性位点与硼替佐米的亲和力下降,硼替佐米作用后NF-κB活性增加为硼替佐米耐药的重要机制。硼替佐米耐药株无明确多药耐药表现,但MRP、LRP高表达与硼替佐米耐药的关系尚需进一步研究。


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