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《第二军医大学》 2008年
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蛋白酶活化受体2在胰腺癌痛发生机制中的作用研究

陆智杰  
【摘要】: 研究目的: 癌性疼痛为癌症患者最常见和最难忍受的症状之一,常比癌症死亡更令人畏惧,严重影响生存质量,甚至导致患者拒绝治疗或自杀。胰腺癌疼痛亦是如此。晚期胰腺癌痛相当剧烈,不仅因为躯体方面的疼痛,造成极其难忍的生理上的痛苦,而且常伴有强烈的植物神经系统和心理学异常,而带来社会及精神方面的痛苦。因此,癌痛控制已成为患者的第一需要和构成胰腺癌姑息治疗不可缺少的重要组成部分。对于胰腺癌痛理想的治疗对策应是针对疼痛机制的治疗,但其疼痛产生的机制目前不是十分清楚。 而蛋白酶活化受体(Protease activated receptors,PARs)属于G蛋白偶联受体家族成员,目前发现的PARs家族成员共有4个,分别为PAR-1、PAR-2、PAR-3和PAR-4,其中PAR-2主要分布在气道、表皮、胃肠道、胰腺、心血管以及神经系统,并参与多种生理及病理生理过程,胰蛋白酶是最有效的PAR-2激活剂。 目前研究提示,PAR-2可能在内脏疼痛特别是胰腺疼痛中起重要的作用。许多研究证实,胸腰部的背根神经节伤害性神经元均表达PAR-2。鞘内置管给予亚炎症浓度的胰蛋白酶可激活脊髓背角神经元伤害性感受传递,并呈剂量依赖性。给清醒大鼠胰管内注入胰蛋白酶或PAR-2特异性肽激动剂可引起疼痛行为反应。胰管内提前注入PAR-2特异性激活肽类似物可以消除大鼠对胰蛋白酶的反应。以上结果提示,激活的胰蛋白酶通过PAR-2引发疼痛可能是胰腺炎疼痛的重要机制之一。 但是,在胰腺癌症患者发生的疼痛中PAR-2是否参与,目前尚未有直接的文献报道。而在胰腺癌的患者中,大部分出现胰蛋白酶增高的现象。因此,PAR-2在胰腺癌痛发生中的作用亟待证实。 研究方法: 本课题以人的胰腺癌组织作为实验材料,结合生物化学、分子生物学、膜片钳、原代神经细胞培养、动物行为学等实验技术手段重点关注PAR-2在胰腺癌痛发生机制中的作用。进行了以下研究: (1)胰腺肿瘤标本的采集与病理学检验。 (2)胰腺肿瘤组织蛋白水解酶释放的鉴定与定量。 (3)胰腺肿瘤组织释放的蛋白水解酶在体作用对大鼠热痛与机械痛的影响及其机制。 (4)胰腺肿瘤组织释放的蛋白水解酶对培养的新生鼠背根神经节(Dorsal rootganglion,DRG)神经元膜电生理的影响及其机制。 研究结果: (1)胰腺肿瘤标本经病理学检验为胰头腺癌,中度分化,患者术前有中上腹持续性钝痛,黄疸,消瘦等临床表现,视觉模拟评分(Visual analogue scale,VAS)>5分。 (2)胰腺肿瘤组织匀浆后胰蛋白酶的表达远远高于正常胰腺组织对照组,将胰腺肿瘤组织小块用HBSS培养液孵育后,其蛋白水解酶的释放与对照组相比显著增加。 (3)胰蛋白酶以及胰腺肿瘤组织孵育上清注入大鼠足底部,可引起大鼠明显的热痛觉过敏和机械性异常性疼痛。而肿瘤组织孵育上清加入广谱的丝氨酸蛋白酶抑制剂FUT-175后再行足底注射,其引起的热痛和机械痛明显降低。而使用正常胰腺组织孵育上清做同样处理,与生理盐水的阴性对照组相比,没有显著差异。 (4)在培养的新生鼠DRG神经元上,胰腺肿瘤组织孵育上清预处理可引起辣椒素敏感电流的增加。给予胰蛋白酶或PAR-2受体的激活肽SL-NH_2同样可引起辣椒素敏感电流的增加。而没有蛋白水解酶活性的对照肽LR-NH_2的预处理对此电流没有明显影响。而采用能够拮抗PAR-2受体活性的合成肽FSLLRY-NH_2预孵育DRG神经元,然后再观察胰腺癌组织上清对辣椒素诱导电流的影响,发现FSLLRY-NH_2能够有效抑制胰腺癌组织上清的促进作用。 结论: 本结果表明,此胰腺肿瘤组织标本的胰蛋白酶表达增加,蛋白水解酶活性增高,肿瘤组织孵育上清可在体激活伤害性感受神经元,引起躯体伤害性感受行为的发生,并且这种作用与蛋白酶的活性有关。在培养的DRG神经元上,胰腺肿瘤组织孵育上清预处理可引起瞬时受体电位(Transient receptor potential vanilloid-like,TRPV)电流的增加,而给予拮抗PAR-2受体活性的合成肽FSLLRY-NH_2后可抑制这种促进作用,提示胰腺肿瘤组织孵育上清通过PAR-2参与的机制激活伤害性感受神经元,PAR-2很可能在胰腺癌痛的发生机制中起重要作用。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R735.9

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