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《第二军医大学》 2008年
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IL-23R遗传变异、Th17细胞与强直性脊柱炎相关性研究

吴歆  
【摘要】: 强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis,AS)是一种致病机理不明的慢性炎症性疾病,在人群中的发病率约千分之三,仅次于类风湿关节炎。该病具有明显的家族聚集现象,并与HLA-B27密切相关。其主要侵犯中轴骨骼,以骶髂关节炎和附着点炎为特征,炎症累及滑膜关节和软骨关节以及肌腱、韧带附着于骨的部位(肌腱端),常引起纤维性和骨性强直。其他器官亦常累及,如25%~30%的患者可在病程中出现急性前色素膜炎。AS的致残率极高,给患者、家庭及社会带来了沉重的精神和经济负担。 众所周知,HLA-B27是AS最主要的易感基因,但孪生子及家族调查研究显示,这种疾病是寡基因型的,且HLA-B27只能解释该病的遗传度中小于50%的部分。有研究报道IL-23R基因的多态性与AS高度相关,在该病的人群归因危险度中发挥了近12%的作用。 尽管目前该病的致病机制不明,但普遍认为AS患者体内免疫功能失衡与其病理、临床表现密切相关,其中T细胞免疫功能异常在其发病中起着尤为重要的作用。越来越多的证据显示,细胞因子的分泌特点也可以影响脊柱关节病的临床进程。Th17细胞是近年新发现的一种辅助性T细胞,其各种特性与Th1和Th2细胞不同,产生的细胞因子包括IL-17、IL-21和IL-22等等。已有研究证实,Th17细胞在自身免疫性疾病如实验性自身免疫性脑脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)、炎性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)等的致病机制中都发挥了重要作用,其分化和功能受各种细胞因子的调控。而IL-23R对一个Th17细胞来说是一个关键的作用因子。 本研究拟在中国汉族人群中鉴定与AS相关的IL-23R基因的变异体区域,同时研究IL-23R基因的遗传变异体是否能影响Th17细胞数量和功能,进而导致AS发病。具体分为以下三个部分: 第一部分IL-23R单核苷酸多态性在强直性脊柱炎疾病中国汉族人群的研究 目的:在中国人群中对IL-23R的8个SNP位点(rs11209026、rs1004819、rs10489629、rs11465804、rs1343151、rs10889677、rs11209032、rs1495965)进行检测,研究IL-23R单核苷酸多态性与AS易感性的关系。 方法:参考1984年修订的纽约标准,从门诊及住院病人中收集AS患者109例,正常对照者150例。运用TagMan MGB探针法对AS患者及正常对照IL-23R的8个SNP位点进行检测。多态性及其单倍型与AS相对危险度等数据处理均采用SPSS软件系统进行。 结果:IL-23R SNPs相关的8个位点(rs11209026、rs1004819、rs10489629、rs11465804、rs1343151、rs10889677、rs11209032、rs1495965)在中国汉族人群中与AS具有显著相关性(P<0.001)。其中,相关性最强的SNP为rs11209032(优势比1.3,95%CI 1.2-1.4,P=3.5×10~(-8))。本部分针对这一基因结合临床AS病例分析,发现rs11209032A/G基因型、rs11209032A/A基因型和rs11209032G/G基因型在强直性脊柱炎患者中有62例(56.1%)、32例(29.4%)和15例(13.8%),正常对照组分别有71例(47.3%)、45例(30%)和34例(22.7%),两组间比较无显著性差异(P>0.05)。 第二部分Th17细胞相关细胞因子检测及功能的初步探讨 第一节Th17细胞相关细胞因子检测 目的:通过检测外周血中IL-17、IL-23、IL-1β、IL-6以及TGFβ-1的水平,明确AS患者与正常人之间、不同病情分级AS患者之间Th17细胞相关细胞因子的差异,以期探寻Th17细胞在AS致病机理中发挥的作用。 方法:参考1984年修订的纽约标准,从门诊及住院病人中收集AS患者87例,正常对照者91例。运用酶联免疫吸附测定(ELISA)以及实时荧光定量PCR(Real-timePCR)的方法分别从蛋白水平和mRNA水平在AS患者和正常人中对IL-17、IL-23、IL-1β、IL-6以及TGFβ-1进行检测。同时将AS患者根据BASDAI≤4静止期和BASDAI>4活动期分为两组,进行AS患者组间各细胞因子水平的比较。运用独立样本t检验以及SPSS11.5统计学软件对结果进行统计分析。 结果:①AS患者IL-17蛋白水平和mRNA水平检测均明显高于正常对照组(75.45±6.46 vs 41.97±2.27,P<0.001;0.003240±0.000872 vs 0.007643±0.001656,P<0.05);将AS患者根据BASDAI≤4静止期和BASDAI>4活动期分为两组,进行AS患者组间IL-17mRNA水平比较,活动期AS患者IL-17mRNA水平高于静止期AS患者(0.001213±0.000765 vs 0.004561±0.001404,P<0.05)。②AS患者IL-23蛋白水平和mRNA水平检测均明显高于正常对照组(61.85±2.61 vs 54.45±2.54,P<0.05;0.038562±0.013772 vs 0.078789±0.014030,P<0.05);AS患者分级比较IL-23 mRNA水平,活动期AS患者IL-23mRNA水平高于静止期AS患者(0.010229±0.001813 vs0.067947±0.027626,P<0.05)。③AS患者IL-1β蛋白水平和mRNA水平检测均明显高于正常对照组(28.45±0.87 vs 22.25±0.60,P<0.001;0.324742±0.128426 vs1.426351±0.464371,P<0.05);AS患者分级比较IL-1βmRNA水平,活动期AS患者水平与静止期AS患者无显著性差异(P>0.05)。④AS患者IL-6蛋白水平和mRNA水平检测均明显高于正常对照组(5.10±0.52 vs 2.79±0.31,P<0.001;0.013524±0.005065vs 0.058685±0.015024,P<0.05);AS患者分级比较IL-6 mRNA水平,活动期AS患者IL-6mRNA水平高于静止期AS患者(0.003831±0.001475 vs 0.044567±0.013595,P<0.05)。⑤AS患者TGFβ-1蛋白水平和mRNA水平检测均明显高于正常对照组(14.09±1.76 vs 3.59±0.60,P<0.001;0.200738±0.048957 vs 1.098782±0.318909,P<0.05);AS患者分级比较TGFβ-1 mRNA水平,活动期AS患者TGFβ-1 mRNA水平高于静止期AS患者(0.058109±0.017780 vs 0.256579±0.075089,P<0.05)。 结论:这些结果提示AS患者外周血中IL-17、IL-23、IL-1β、IL-6以及TGFβ-1细胞因子水平均显著高于正常对照,且活动期AS患者外周血中IL-17、IL-23、IL-6以及TGFβ-1细胞因子水平均显著高于静止期AS患者,说明Th17细胞相关细胞因子可能在AS发病机制中发挥作用。 第二节Th17细胞功能的初步探讨 目的:检测AS患者和正常对照外周Th17细胞分布状态,并比较其差异;同时,观察不同细胞因子刺激对Th17分化的影响,探讨AS患者及正常人Th17细胞功能的异同。 方法:收集AS患者10例,正常对照15例。Ficoll密度梯度离心法分离外周血单个核细胞(PBMC),用佛波酯和钙离子载体刺激5小时后,抗CD4-FITC和抗IL-17-PE、抗CD8-FITC和抗IL-17-PE标记,流式细胞仪检测CD4~+IL-17~+T、CD8~+IL-17~+T细胞的比例。将一部分PBMC加入不同的细胞因子组合IL-1β+IL-6、IL-1β+IL23、IL-6+IL23、IL-1β+IL23+IL-6进行培养5天,抗CD4-FITC和抗IL-17-PE标记,流式细胞仪检测IL-17的相对含量。 结果:①AS患者外周血中CD4~+IL-17~+淋巴细胞高于正常人群(2.79±0.20 vs0.06±0.01 P<0.01),而且IL-17主要是由CD4~+T淋巴细胞分泌,CD8~+T淋巴细胞表达较少。②不同细胞因子对T细胞刺激培养后,结果显示IL-1β和IL-6细胞因子组合对细胞表达IL-17刺激作用较为明显。 结论:AS患者外周血IL-17~+调节性T细胞外周血分布高于正常对照组,且以CD4~+IL-17~+细胞群为主。IL-1β和IL-6可有效的刺激人Th17细胞分化,诱导IL-17的表达。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2008
【分类号】:R593.23

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