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《第二军医大学》 2009年
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中枢一氧化氮介导莫索尼定心血管抑制效应的研究

彭捷  
【摘要】: 【背景和目的】 头端延髓腹外侧区(rostral ventrolateral medulla,RVLM)是交感神经活动和心血管功能调控的重要整合中枢,RVLM内的前交感神经元(presympathetic or premotor neuron)直接投射于脊髓中间外侧柱(intermediolateral column),其紧张性活动是交感神经活动的基础,在心血管功能调控中发挥重要作用。RVLM内分布有高密度的咪唑啉1受体(I1-imidazoline receptor, I1R)及α2肾上腺素受体(α2-adrenaline receptor,α2AR)。RVLM和孤束核(nucleus tractus solitarius,NTS;含高密度的α2AR)是中枢性降压药物发挥作用的主要靶区域。 莫索尼定(moxonidine,MOX)是第二代中枢性降压药,主要通过激活RVLM中I1R(MOX对I1R的亲和力为α2AR的40~70倍)抑制交感神经活性而引起血压(blood pressure, BP)下降和心率(heart rate, HR)减慢。近期研究认为,非特异性抑制中枢神经系统内源性一氧化氮(nitric oxide, NO)生成能显著减弱可乐定(clonidine)和MOX的降压和减慢HR效应;且RVLM中诱生型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)介导中枢交感抑制,神经型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)介导中枢交感兴奋,iNOS与nNOS之间的“平横”是维持血流动力学稳定的重要因素。 本研究通过观察在中枢神经系统特异性抑制iNOS-NO对MOX交感抑制的影响,定量检测MOX慢性脑室内(intracerebroventricular, ICV)灌注后RVLM和NTS中iNOS的蛋白表达,研究MOX的心血管抑制效应是否由RVLM中iNOS-NO机制所介导。 【方法】 实验动物为雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠。将不同剂量的iNOS特异性抑制剂S-甲基异硫脲(S-methylisothiourea, SMT)预给于侧脑室(1 nmol, 10 nmol, 100 nmol)或RVLM(20 pmol, 200 pmol),分别观察其对MOX经ICV(20 nmol)和RVLM(5 nmol)及静脉(50 g/kg)给药后心血管抑制的影响;通过免疫组织化学和Western Blot技术定量检测ICV慢性给予MOX(20 nmol/d,2 weeks)后RVLM和NTS中iNOS的蛋白表达。本研究包括三部分实验:SMT急性ICV灌注,SMT RVLM微量注射和MOX慢性ICV灌注。 1 SMT急性ICV灌注 连续监测大鼠的平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)和HR。ICV给予人工脑脊液(artificial cerebrospinal fluid,aCSF;5 l)或不同剂量SMT(1 nmol, 10 nmol, 100 nmol;5 l),30min后ICV给予MOX(20 nmol;5 l),观察SMT预处理对MOX心血管抑制效应的影响。27只雄性SD大鼠随机分为aCSF + aCSF组(n=5),aCSF + MOX组(n=5),SMT 100 nmol + MOX组(n=6),SMT 10 nmol + MOX组(n=6)和SMT 1 nmol + MOX组(n=5)。 2 SMT RVLM微量注射 2.1连续监测大鼠的MAP、HR和肾交感神经活性(renal sympathetic nerve activity, RSNA)。单侧RVLM微量注射aCSF(100 nl)或不同剂量的SMT(20 pmol, 200 pmol;100 nl),10min后同侧RVLM微量注射MOX(5 nmol;100nl),观察SMT预处理对MOX心血管抑制效应的影响。19只雄性SD大鼠随机分为aCSF + aCSF组(n=4),aCSF + MOX组(n=5),SMT 200 pmol + MOX组(n=5)和SMT 20 pmol + MOX组(n=5)。 2.2双侧RVLM分别微量注射aCSF(100 nl)或SMT(毎侧20 pmol,200 pmol;100 nl),10min后静脉注射MOX(50 g/kg),观察SMT预处理对MOX心血管抑制效应的影响。16只雄性SD大鼠随机分为aCSF + MOX组(n=4),SMT 20 pmol + MOX组(n=5),SMT 200 pmol + MOX组(n=7)。 3慢性ICV灌注 大鼠侧脑室置管后,连续2周每日ICV给予的aCSF(5 l)或MOX(20 nmol;5 l),实验结束后在麻醉状态下测定MAP和HR,并取脑,通过免疫组织化学和Western Blot技术定量检测RVLM及NTS中iNOS蛋白表达,并比较灌注aCSF和MOX后iNOS蛋白表达的差异。20只雄性SD大鼠随机分为aCSF组(n=10)和MOX 20 nmol/d组(n=10)。 【结果】 1 SMT急性ICV灌注 aCSF经ICV注射后给予MOX 20 nmol,可引起显著的MAP(-22±3 mmHg)下降和HR(-58±13 bpm)减慢(P0.05)。SMT(1, 10, 100 nmol)剂量依赖性的减弱MOX的降压(-20±2 mmHg;-9±4 mmHg;-10±3 mmHg)和HR减慢(-42±13 bpm;-18±9 bpm;-11±7 bpm)效应。 2 SMT RVLM微量注射 2.1 RVLM单侧微注射MOX 5 nmol可引起显著的MAP(-25±3 mmHg)、HR(-45±11 bpm)和RSNA(-44±7%)下降(P0.05)。同侧SMT(20,200 pmol)剂量依赖性的减弱MOX的上述效应(-14+3 mmHg, -6±3 mmHg; -20±7 bpm, -18±9 bpm; -23±4%, -11±3%)(P0.05)。 2.2双侧RVLM微量注射aCSF后静脉注射MOX(50 g/kg)可引起显著的MAP(-32±5 mmHg)下降和HR(-59±14 bpm)减慢(P0.05)。双侧RVLM各微量注射SMT 200 pmol可显著减弱MOX静脉注射引起的MAP(-15±2 mmHg)下降(P0.05),对HR(-54±16 bpm)减慢效应无显著影响(P0.05)。SMT 20 pmol RVLM预处理对MOX的效应无显著影响(-31±9 mmHg;-57±9 bpm)(P0.05)。 3慢性侧脑室灌注 灌注两周后,与aCSF组相比,MOX (20 nmol/d,2weeks)组基础MAP(aCSF:114±4 mmHg,MOX:93±3 mmHg)显著下降(P0.05),基础HR(aCSF:406±8 bpm,MOX:338±7 bpm)显著减慢(P0.05);免疫组织化学和Western Blot显示,RVLM中iNOS蛋白表达亦显著上调(P0.05)。两组NTS中iNOS蛋白表达无显著差异(P0.05)。 【结论】 中枢阻断iNOS源性NO释放可明显减弱MOX的心血管抑制效应。慢性ICV给予MOX可选择性的上调RVLM中iNOS蛋白表达。本研究提示,RVLM中iNOS-NO机制在介导中枢性降压药MOX产生心血管抑制效应中起重要作用。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2009
【分类号】:R96

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