收藏本站
《第二军医大学》 2010年
收藏 | 手机打开
二维码
手机客户端打开本文

五酯胶囊的药代动力学及与他克莫司相互作用研究

位华  
【摘要】: 中药在我国及其他亚洲国家历史悠久,已经被证明对慢性病具有肯定的治疗优势,具有不良反应少、毒性低等特点,在欧美国家逐步受到重视。近年来,随着全球“回归自然”呼声的提高,中药应用大幅增加。而且多是与化学合成药物同时使用,尤其是人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和癌症患者为改善精神和生理状况服用各种中药的比例更高。以往大多数人认为中药来源于天然植物,安全无毒,也不会像化学药一样易发生药物间相互作用。事实上,中药含有多种生物活性成分,其化学组成与常用化学药类似,可通过协同或者拮抗作用共同发挥生理调节作用,也存在与多种类型的药物发生相互作用的可能。以往人们多重视化学合成药物之间的相互作用,最近有关中药和化学药相互作用而降低疗效和导致毒副反应的报道日益增多,已引起了医药界的广泛关注。 本课题以临床常用免疫抑制剂他克莫司及纯天然保肝药南五味子为主要研究对象,以HPLC、LC-MS/MS联用技术为主要监测手段,在对中药南五味子药材质量控制研究和他克莫司及五酯胶囊体内定性定量分析方法建立的基础上,深入探讨两者合并用药后体内代谢动力学特征和体外相互作用机制,具体内容包括: 1、本文以南五味子中的主要活性成分木脂素为研究对象,采用反相HPLC梯度洗脱法对南五味子药材中8种主要木脂素成分进行了多成分含量测定分析,同时运用LC-MS/MS技术对各特征成分进行了鉴别确证。并将检测方法运用到不同产地15批南五味子药材及13批制剂五酯胶囊中,方法学考察良好。同时建立15批不同产地南五味子药材及五酯胶囊的HPLC指纹图谱,该方法将多成分含量测定与指纹图谱结合可操作性强,重现性好,为更好地控制南五味子药材质量提供了科学依据,并为体内药代动力学研究提供质量稳定可靠的供试样品。 2、本文采用LC-MS/MS技术首次建立了五酯胶囊中5种主要活性成分在大鼠血浆中的定量分析方法,即五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子酚及五味子甲素。采用液-液萃取为血浆样品前处理条件,以联苯双酯为内标,色谱分析采用Agilent Zorbax SB-C18 (3.5μm,50x2.1 mm, I.D.),流动相为乙睛-甲醇-0.1%甲酸水(7:2:1,V/V/V)内含0.1%甲酸水溶液,流速0.3mL/min,柱温35℃。运用Agilent G6410A型串联质谱的多反应监测(MRM)模式正离子检测,并进行了系统的方法学评价。结果显示,在各自的生物样品浓度范围内,均呈良好线性,r0.99;其各成分的线性范围分别为:0.50-200ng/mL,0.50-50.0ng/mL,0.50-200ng/mL, 0.50-50.Ong/mL和0.50-50.0ng/mL,最低定量限分别为:0.5 ng/mL,日内、日间精密度均小于15%,提取回收率均大于86%,该方法操作简单,选择性好,灵敏度高,成功用于五酯胶囊大鼠血浆的动力学研究。同时建立了灵敏度高、专属性强、简便、准确的LC-MS/MS方法同时测定人体血浆中的五酯胶囊中5种木脂素成分浓度,并研究五酯胶囊在中国健康人体内的药代动力学特征,为临床合理用药提供参考依据。 3、本文建立了他克莫司在大鼠血浆中的定量分析方法,方法学考察均符合要求,并成功用于他克莫司与五酯胶囊合并用药后药代动力学的相互作用研究。结果显示,他克莫司单独使用,其药代动力学参数为:Tmax为0.38±0.21h;Cmax为18.87±10.29ng/mL;AUCO→t为40.98±37.07ng h/mL;单次服用五酯胶囊后同时给药他克莫司,大鼠全血中他克莫司药代动力学参数显示:Tmax为1.54±0.15h;Cmax为59.42±30.32ng/mL;AUCO→t为239.71±28.86ng h/mL,其达峰时间及达峰浓度与单独服用他克莫司时均提高了近5倍;连续12天多次给药五酯胶囊,在第12天同时给药五酯胶囊及他克莫司,其他克莫司药代动力学参数显示:Tmax为0.32±0.09h;Cmax为43.16±10.61 ng/mL;AUCO→t为89.21±26.39 ng h/mL。其各代谢参数与空白组相比有所提高或延长,但与单次同服五酯胶囊及他克莫司相比,他克莫司的各药代参数有所下降,这一结果暗示五酯胶囊在体内不同用量与时间上对他克莫司药效上可能存在不同程度的协同或抑制,其作用机理可能更为复杂,当协同强于抑制时,表现为协同作用。但就单次给药五酯胶囊对他克莫司药代动力学产生显著的协同作用是肯定的。在此基础上,实验采取随机分组大鼠灌胃不同剂量五酯胶囊5min后,灌胃他克莫司(1.2mg/kg),通过对各成分在大鼠血样中测定所得的血药浓度求算出各成分药代动力学参数。结果显示,他克莫司达峰浓度(Cmax)呈五酯胶囊剂量依赖性变化;他克莫司曲线下面积(AUC)随五酯胶囊剂量的递增也逐渐增大,直至五酯胶囊灌胃剂量为450mg/kg时,他克莫司曲线下面积(AUC)上升为最大值825.34 ng h/mL,随后呈降低趋势,出现这一平台期可能与给药剂量增大,胃中药量过多难以及时吸收有关。 4、本文采用Caco-2细胞模型为工具,在细胞水平上考察了五酯胶囊及其活性成分对他克莫司吸收的影响,试图阐明五酯胶囊及其活性成分影响他克莫司吸收过程的作用机制。结果显示,五味子醇乙、五味子甲素、五味子酯甲及五酯胶囊溶液可明显抑制他克莫司的吸收外排作用,且五味子甲素的这种抑制作用最强。Caco-2细胞转运实验证明了五酯胶囊可通过抑制P-gp对他克莫司的外排作用而使他克莫司口服生物利用度增加。 5、本文采用人肝微粒体体外孵育实验,系统考察了五酯胶囊及其活性成分对CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP2D6这5种酶活性是否产生作用,从而影响他克莫司在肝微粒体的代谢。结果显示,五酯胶囊及五味子中8种主要活性成分对5个酶均有不同程度的抑制作用,其中主要成分对CYP3A4及CYP2C19抑制作用较强,以五酯胶囊及其主要成分酯甲和甲素作用最为明显。实验进一步证实了五酯胶囊是通过抑制CYP450酶系从而抑制他克莫司的代谢使其生物利用度升高。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R285.5

【引证文献】
中国博士学位论文全文数据库 前2条
1 孙亮;痰热清注射液体内代谢与相互作用研究[D];第二军医大学;2013年
2 原永芳;丹参对氯沙坦药代动力学影响及其在中药与西药相互作用中的意义[D];第二军医大学;2013年
中国硕士学位论文全文数据库 前1条
1 漆林艳;甘苦口服液大鼠体内的药代动力学研究[D];南方医科大学;2012年
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 杨放 ,袁军 ,付平;五味子的研究概况[J];华西药学杂志;2003年06期
2 付绍平,张峰,张慧,徐青,梁鑫淼;反相高效液相色谱法测定五味子中木脂素的含量[J];现代中药研究与实践;2004年S1期
3 宋金德,张兴树,王应鸿;五酯胶囊对抗结核病药物所致肝损害的作用[J];临床肺科杂志;2003年02期
4 陈玮莹;温博贵;郑瑞明;吴贤英;陈爱芸;吴健谊;张艳美;;五味子对CCl_4中毒大鼠肝细胞核基质蛋白和结构的保护作用[J];免疫学杂志;2006年04期
5 向智敏,李会林,张骊;五味子超临界CO_2提取物的气相色谱质谱分析[J];色谱;2003年06期
6 纪耀华,孙莹,张晓滨,韩璟辰,卢志平;南五味子中粗多糖提取与总糖含量测定[J];时珍国医国药;1999年11期
7 杨孝容;向清祥;熊俊如;宋九华;;HPLC测定柏子养心丸中五味子酯甲、五味子甲素和五味子乙素的含量[J];药物分析杂志;2006年11期
8 缪海均,刘皋林;他克莫司与其它药物的相互作用[J];中国医院用药评价与分析;2001年03期
9 肖健强,邓笑媚;五酯胶囊防治抗结核药物肝损害的临床观察[J];中国防痨杂志;2003年06期
10 高建平,王彦涵,郁韵秋,陈道峰;南五味子木脂素成分的HPLC含量测定及其变异规律[J];中国天然药物;2003年02期
【共引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 蔡绍先;陈玮莹;吴健谊;张艳美;蔡尔慧;刘涛;宾向玲;温博贵;;五味子提取物对CCl_4中毒大鼠肝超微结构的保护作用[J];癌变.畸变.突变;2010年01期
2 顾锡峰;;基于CO_2超临界萃取技术的康藏荆芥精油的提取研究[J];安徽农业科学;2010年09期
3 潘明;徐轶婷;王世宽;许艳丽;;利用生物转化技术改良中药材品质[J];安徽农业科学;2010年09期
4 李秀琴;王嗣雷;;浅析心血管系统有害的药物相互作用及教学体会[J];安徽卫生职业技术学院学报;2008年01期
5 冷晔;段虹飞;云昌宏;董馨;王猛猛;钟水生;丁黎;;LC-MS法研究地尔硫卓缓释片的人体生物等效性[J];安徽医学;2011年10期
6 陈卫东;梁艳;谢林;王雷;吴勇;汪电雷;刘晓东;;银杏内酯B在血浆中的蛋白结合率研究[J];安徽医药;2012年02期
7 赵权;程友剑;;烯效唑和乙醇对五味子相关品质的影响[J];北方园艺;2010年05期
8 马伟光;毕云;黄之镨;叶建州;张超;赵云丽;钱如贵;张小贵;;雷公藤固态生物转化产物的初步毒性研究[J];中华中医药杂志;2009年07期
9 马伟光;黄之镨;范培红;Andrew Marston;Karine Ndjoko Ioset;Kurt Hostettmann;;整体固态生物转化后三七化学成分变化的初步研究[J];中华中医药杂志;2010年10期
10 李恒;;北五味子的现代研究[J];中国林副特产;2008年05期
中国重要会议论文全文数据库 前8条
1 严其高;黄正明;;中药新药药物代谢动力学的研究进展[A];中国成人医药教育论坛(4)[C];2011年
2 鄢良春;刘青春;赵军宁;毕岳琦;易进海;;小柴胡汤在Caco-2细胞模型的转运机制研究[A];2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集[C];2010年
3 李嘉丽;王雪丁;王长希;黄民;;合并使用地尔硫卓或五酯片对肾移植患者他克莫司药动学影响的比较[A];2008第十一次全国临床药理学学术大会论文集[C];2008年
4 李琴;刘皋林;;药物相互作用对免疫抑制剂合理用药的影响[A];第十二次全国临床药理学学术会议会议论文集[C];2010年
5 辛华雯;苏明威;李维亮;吴笑春;李罄;余爱荣;姚国庆;;五味子甲素对CYP3A活性的影响及其体内外相关性研究[A];第十二次全国临床药理学学术会议会议论文集[C];2010年
6 ;Chemical and biologically active constituents of Schisandra sphenanthera Rehd.et[A];《中国成人医药教育论坛》(5)——中国医药教育协会成人教育委员会三届五次理事大会暨医药教育创新研究和慢病防治学术研讨会[C];2012年
7 张倩;黄德寅;刘茂;;氯乙烯代谢的生理药代动力学研究[A];风险分析和危机反应的创新理论和方法——中国灾害防御协会风险分析专业委员会第五届年会论文集[C];2012年
8 张倩;黄德寅;刘茂;;氯乙烯职业暴露致肝血管肉瘤的健康风险评价[A];中国职业安全健康协会2013年学术年会论文集[C];2013年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 彭维兵;四种新型18β-甘草次酸和齐墩果酸修饰物成药性的初步评价[D];中国海洋大学;2010年
2 刘健;手参有效部位及其体内代谢过程的质谱分析方法研究[D];北京协和医学院;2010年
3 胡荣;白芷中欧前胡素提取分离及主要药效学研究[D];成都中医药大学;2010年
4 黄召谊;交泰丸的药代动力学及其治疗2型糖尿病的代谢组学研究[D];华中科技大学;2011年
5 孙晓芳;首乌方对帕金森病大鼠血液-纹状体左旋多巴药动学及神经递质的影响[D];北京中医药大学;2011年
6 蔡飞;滋肾丸药代动力学及其配伍机制研究[D];第二军医大学;2011年
7 何燕;落新妇苷固体分散体的制备、药物吸收及药物动力学研究[D];广州中医药大学;2011年
8 王宏军;南五味子多糖提取及其对雏鸡免疫活性的研究[D];吉林大学;2011年
9 李斌;北五味子三萜类化合物分离纯化、结构鉴定及抗肝癌活性研究[D];沈阳农业大学;2011年
10 李斌;北五味萜类化合物分离纯化、结构鉴定及抗肝癌活性研究[D];沈阳农业大学;2011年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 岳刚毅;氟苯尼考在克氏原螯虾体内的药动学及残留研究[D];华中农业大学;2010年
2 欧阳艾嘉;混合粒子群算法及应用[D];广西民族大学;2010年
3 李巧峰;松香生物转化产酚类化合物及其活性研究[D];昆明理工大学;2010年
4 任荣;华中五味子的化学成分及其抗炎活性研究[D];昆明理工大学;2009年
5 罗珊珊;马尾树内生真菌D4115活性代谢产物研究[D];昆明理工大学;2009年
6 张丽娜;华中五味子光合特性的研究及五味子甲素乙素的HPLC分析[D];中南林业科技大学;2010年
7 李晶;没食子酸冰片酯在肝微粒体中的代谢研究[D];西北大学;2011年
8 李晓亮;南五味子质量标准及肝宝胶囊的研究[D];泸州医学院;2011年
9 刘颖;脂质制剂的肠道转运研究及脂解—吸收模型的建立[D];西南大学;2011年
10 杨丽;杨桃植物培养体系生物转化青蒿酸和二氢去氧青蒿素B的研究[D];暨南大学;2011年
【同被引文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 徐克明;;几种中药及与其他合成药物之间的相互作用[J];中医药临床杂志;2007年03期
2 徐皓;;贯叶连翘的化学成分及药理作用研究[J];安徽农业科学;2007年14期
3 王力川;;金银花的化学成分及功效研究进展[J];安徽农业科学;2009年05期
4 姜健;杨宝灵;李慧;苏明;姜国斌;;黄芩中黄酮类化合物的定性与定量分析[J];安徽农业科学;2009年31期
5 袁淑兰,王修杰;丹参酮抗肿瘤作用及其机理的研究[J];癌症;2003年12期
6 李艳;曹学丽;付鹏;;贯叶连翘的化学成分及其提取方法研究进展[J];北京工商大学学报(自然科学版);2007年06期
7 杨秀伟,杨晓达,蒲小平,钱忠明,王夔;创新药物研究中的吸收、分布、代谢、排泄/毒性(ADME/Tox.)平台建设[J];北京大学学报(医学版);2004年01期
8 周锡钦;梁鸿;路新华;蔡少青;王邠;赵玉英;;中药黄芩主要黄酮类成分及其生物活性研究[J];北京大学学报(医学版);2009年05期
9 李艳荣;潘海峰;魏红;李守拙;;中药材黄芩的研究近况[J];承德医学院学报;2009年04期
10 刘力,张辉,胡嵘,李民熙,李有才;山羊角研究概述[J];长春中医学院学报;1994年04期
中国博士学位论文全文数据库 前4条
1 蔡飞;滋肾丸药代动力学及其配伍机制研究[D];第二军医大学;2011年
2 韩仰;水飞蓟素对CYP450代谢酶以及P-糖蛋白转运体影响的研究[D];中南大学;2009年
3 邸鹏;丹参酚酸类成分生源途径的探索及相关基因的克隆与功能研究[D];第二军医大学;2012年
4 詹勤;桔梗在升陷汤中引经作用及其化学成分研究[D];第二军医大学;2012年
【二级参考文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 李岩,曲绍春,孙文娟, 张明淑,李淑慧;北五味子粗多糖对环磷酰胺所致小鼠免疫功能低下的保护作用[J];白求恩医科大学学报;1995年06期
2 叶敏,宁黎丽,占纪勋,郭洪祝,果德安;雷公藤内酯及蟾毒配基类化合物的生物转化研究进展[J];北京大学学报(医学版);2004年01期
3 王胜春,贺雪梅,樊亚萱;薄层扫描法测定五灵胶囊中五味子乙素的含量[J];第四军医大学学报;1998年04期
4 鲁波,苏泽轩,章咏裳;维拉帕米对FK 506肾毒性的防治作用与肾脏P-450的关系[J];广东医学;1997年11期
5 吴家清,刘东,唐斌,李琴,蒙善东,庞华有,王昂,黎程;联苯双酯对肾移植患者环孢素A血浓度的影响[J];广东医学;2004年01期
6 吴家清,刘东,唐斌,李琴,蒙善东,黎程;联苯双酯对肾移植患者FK506血浓度的影响[J];广东医学;2005年02期
7 李罄,吴笑春,辛华雯,余爱荣,仲明远,冷金华,蒋兆健,朱敏,唐礼功,谢森;肾移植受者环孢素A与盐酸小檗碱合用的临床研究[J];中国临床药理学杂志;2001年02期
8 施虹;薄层扫描法测定补肾益精丸中五味子甲素的含量[J];海峡药学;2003年04期
9 陈延镛,舒增宝,黎莲娘;五味子的研究——北五味子降谷丙转氨酶有效成分的分离和鉴定[J];中国科学;1976年01期
10 谭生建,屈雪莲,杨成勇,闵庆旺,张玉清,王喜个;肝复康丸中五味子甲素和五味子乙素含量测定方法研究[J];解放军药学学报;2000年05期
【相似文献】
中国期刊全文数据库 前10条
1 张瑞梅;五酯胶囊佐治慢性乙型肝炎93例[J];实用中医药杂志;2000年09期
2 王彤光;五酯胶囊治疗谷丙转氨酶持续反复升高32例疗效分析[J];中国中医药信息杂志;1999年05期
3 张山水;五酯胶囊治疗病毒性肝炎的疗效观察[J];现代医药卫生;2001年08期
4 方桂女;五酯胶囊联合中药治疗慢性乙型肝炎72例[J];浙江中西医结合杂志;2000年06期
5 练祥,章丽影;五酯胶囊治疗慢性乙型肝炎32例疗效观察[J];现代中西医结合杂志;2000年20期
6 杨福泰,李向东,黄巧云;五酯胶囊治疗各种病因所致血清转氨酶升高120例[J];现代中西医结合杂志;2004年08期
7 马锦华;五酯胶囊治疗急性乙型肝炎的疗效观察[J];深圳中西医结合杂志;2002年03期
8 欧阳健华;五酯胶囊治疗急性乙型肝炎的疗效观察[J];深圳中西医结合杂志;2001年04期
9 周琳,李慕凯,梁志强,陈树忠;五酯胶囊治疗抗结核药物所致肝损害[J];广东医学;2002年03期
10 肖健强,邓笑媚;五酯胶囊防治抗结核药物肝损害的临床观察[J];中国防痨杂志;2003年06期
中国重要会议论文全文数据库 前1条
1 吴笑春;辛华雯;李罄;余爱荣;朱敏;沈杨;苏丹;熊磊;;五酯胶囊对健康受试者他克莫司药动学的影响[A];湖北省药学会第十一届会员代表大会暨2007年学术年会论文汇编[C];2007年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 深圳市怀新企业投资顾问有限公司;重组明晰主业 二元支撑发展[N];证券时报;2005年
2 解丽娜;“明胶”三大措施做好节能减排文章[N];青海日报;2007年
3 解放军三〇二医院主任医师 刘士敬;乙肝治疗别过度[N];健康报;2007年
4 本报记者 贾琳;药品降价:一方难解“顽疾”[N];中国老年报;2005年
5 解放军302医院 刘士敬 博士;转氨酶总是居高不下怎么办[N];中国医药报;2000年
6 高秋林;抗结核药致肝损害21例治疗探讨[N];农村医药报(汉);2006年
7 吕国梁;可降低转氨酶的中药制剂[N];中国医药报;2002年
8 洪秀;可降低转氨酶的中药制剂[N];大众卫生报;2000年
9 江苏省盐城市115信箱 副主任医师 吕国梁;可降低转氨酶的中药制剂[N];民族医药报;2002年
10 刘士敬;乙肝慎用降酶药物[N];健康报;2004年
中国博士学位论文全文数据库 前2条
1 位华;五酯胶囊的药代动力学及与他克莫司相互作用研究[D];第二军医大学;2010年
2 胡建敏;CD20阳性淋巴细胞在慢性移植物肾病组织浸润的意义[D];南方医科大学;2010年
中国硕士学位论文全文数据库 前3条
1 郭晓伟;五酯胶囊对肾移植受者他克莫司血药浓度的影响[D];华中科技大学;2011年
2 黄琪;五酯胶囊/甘利欣胶囊对拉米夫定片药物动力学影响的研究[D];中南大学;2007年
3 羊德旺;逍遥散加减联合优思弗治疗难治性黄疸(肝郁脾虚型)31例[D];湖北中医药大学;2011年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62791813
  • 010-62985026