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《第二军医大学》 2010年
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纳米乳营养素透皮传递系统的研究

王晓黎  
【摘要】: 营养素补充剂是指由一种或多种必需的微量营养素组成的产品,如维生素和矿物质。近年来.我国居民食物质量和营养摄入较过去都有明显改善,但营养不良问题仍严重存在,主要表现在营养摄入不足和营养结构失衡.直接后果是与营养相关的慢性退行性疾病的快速增长。适量补充外源性维生素、矿物质,可弥补膳食供给的不足、预防营养缺乏和降低发生某些慢性退行性疾病的风险性,是改善营养不良的有效途径之一 营养素补充剂的剂型目前以口服和注射为主,注射的优点是吸收迅速,主要应用于接受肠外营养支持的病人。缺点是必须考虑使用的安全性,因此应在医院里由护士使用,而不适合个人单独应用;口服营养素补充剂的应用非常广泛,是目前营养素补充剂最主要的补充方式。但是对于胃肠道功能紊乱、某些特殊作业条件下(如消防队员、矿业工人、化工生产、宇航人员等应激或有害的作业环境)以及老人、小孩等,口服补充存在一定的局限性,依从性不高。基于以上,我们认为有必要探讨一种新的营养素补充途径。 透皮给药系统已经在药学上得到了广泛的应用,如在治疗心绞痛、运动病、止痛、高血压以及女性/男性激素替代疗法中都采用了经皮给药系统。而在营养素的透皮给药系统研究中,目前大量研究集中在化妆品领域,如维生素C、维生素A等采用经皮给药系统,达到局部治疗的作用。但是对于要起到全身作用的营养素补充剂来说,目前国内外均无该方面的研究报道。与传统药物经皮给药系统比较,营养素经皮给药系统的研究难点在于如何制备适当的载药载体,以帮助各营养素渗透进深部皮肤,从而进入血液循环达到全身作用。 纳米乳是一种热力学稳定的体系,它的高度分散性使其具备了高度的皮肤或生物膜渗透性能。当纳米乳涂布皮肤后,水被吸收从而出现过饱和现象。过饱和的出现使药物热力学活性增加,药物极易由纳米乳中向皮肤内释放。由于药物扩散通过基底层,进入皮肤更深部位的药物量迅速增加。 本课题以纳米乳作为载体,维生素A棕榈酸酯和维生素B1为模型营养素,研究可以携带不同水溶性、脂溶性的维生素进入皮肤深部,从而发挥其全身作用,达到营养素补充的作用的纳米乳透皮传递系统的制备工艺及影响因素,并对其体内外释药的性质进行评价,以其为开辟新的营养素补充途径打下重要的基础。 研究方法 1.纳米乳的制备及理化性质的考察 1.1在具塞的平底玻璃试管中,将表面活性剂与助表面活性剂按一定比例(如1:1,1:2,2:1等)混合溶解,混合物在室温(25±1℃)下加入油相(含维生素A棕榈酸酯)用恒温磁力搅拌器搅拌,搅拌下用蒸馏水(含维生素B1)滴定三种成分的混合物,直至澄清透明的纳米乳形成。继续滴定,观察可能发生的变化,以确定纳米乳区界限。本研究采用吐温-80 (Tween-80),聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL-35)及聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH-40)做为待考察表面活性剂;乙醇,丙二醇,甘油作为助表面活性剂;亚油酸乙酯,十四酸异丙酯,花生油,豆油作为油相;生理盐水,葡萄糖溶液为水相,同时考察表面活性剂与助表面活性剂质量比(Km)和温度的变化对纳米乳制备及制备区域大小的影响。 1.2在待考察的纳米乳组分的拟三元相图纳米乳区域中选择某纳米乳比例测定各组纳米乳的粒径、粘度,并考察不同组分对其粒径、粘度的影响。结合拟三元相图,选择纳米乳区域大、粒径、粘度适宜的纳米乳处方。 2.营养素透皮传递系统体外透皮实验 2.1建立维生素A含量测定方法 建立以高效液相色谱法(high-performance liquid chromatography, HPLC)测定维生素A棕榈酸酯含量的方法。色谱条件如下:色谱柱DiamonsilC18柱(250×4.6mm,粒径5μm);流动相:甲醇-乙腈-水(V/V/V:66:32:2),使用前超声处理;流速:1.0ml/min;检测波长:275nm;柱温:室温;检测灵敏度1AUFS;进样量:20μl。并进行精密度、重现性、回收率实验。以浓度C (ug/ml)对峰面积A进行线性回归,得到维生素A棕榈酸酯标准曲线。 2.2建立维生素B1测定方法 建立以紫外分光光度法测定维生素B1含量的方法。精密称取维生素B1对照品加盐酸溶液(9-1000)稀释至刻度,摇匀,制成系列浓度的溶液,在246nm的波长处测定吸光度。并进行精密度、重现性、回收率实验。以浓度C (μg/ml)对吸收度A进行线性回归,得到维生素B1标准曲线。 2.3 Franz扩散池体外透皮实验 根据纳米乳的组成特点,利用水平Franz扩散池进行体外透皮实验,通过正交设计,考察纳米乳各组分因素对纳米乳累积释药量的影响,优化透皮系统的处方。选用180~200g左右雄性SD大鼠腹部皮肤,剥离腹部皮肤,小心刮去皮下脂肪组织和粘连物,用生理盐水清洗干净,用滤纸拭干,直接使用。将皮肤平整置于水平Franz扩散池结合部,角质层面向供给池,真皮层面向接受池,在37±0.1℃恒温水浴扩散池中加入纳米乳4ml,接受液为4ml生理盐水。分别于于不同时间点从接受池中取样0.5ml,同时补入37±0.1℃生理盐水0.5ml。按照已经建立的维生素A棕榈酸酯和维生素B1的含量测定方法,由标准曲线计算出各时间点接受池中两种维生素的浓度,绘制体外透皮释放曲线,计算12h累积渗透量(Q)。 2.4营养素透皮传递系统稳定性实验 按照优化处方制备纳米乳透皮传递系统,并于室温和40℃下放置3个月,通过药物浓度的变化考察其稳定性。 3.营养素透皮传递系统皮肤刺激性研究 分别进行单次给药和多次给药的皮肤刺激性实验。 单次给药实验采用SD大鼠同体左右侧自身对比,分完整皮肤组及破损皮肤组。左侧去毛区涂布自制纳米乳1g,右侧涂空白纳米乳作为对照。给药24h后,用温水洗去残留的药物,去除药物后肉眼观察并记录涂抹部位有无红斑和水肿情况,计算各组动物反应平均分值。并对刺激强度作出评价。多次给药实验每天1次,连续涂抹1周。于末次给药24h后,用温水洗去残留的药物,去除药物后用肉眼观察并记录涂抹部位有无红斑和水肿情况,进行评分,计算各组动物反应平均分值,并对刺激强度作出评价。并观察涂抹部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙或皮肤菲薄等情况,记录其发生时间及消退时间。 4.营养素透皮传递系统药代动力学研究 4.1建立血清维生素A棕榈酸酯含量测定方法 色谱条件如下:分析柱为DiamonsilC18柱(250×4.6mm,粒径5μm);检测波长325 nm;流动相:甲醇:水(95:5,V/V);流速1.2ml/min;进样量20μl。并进行精密度、重现性、回收率实验。以浓度C (ng/ml)对峰面积A进行线性回归,得到维生素A棕榈酸酯标准曲线。 4.2营养素透皮传递系统药代动力学 以SD大鼠为研究对象,给药前禁食12h,自由饮水。在其去毛区涂布自制纳米乳1ml。于给药后0.5、1、2、3、4、8、12、24、48h,从大鼠眼眶取血0.5ml,按建立的维生素A棕榈酸酯含量测定方法进行含量测定。并求算有关药代动力学参数。 实验结果 1.纳米乳制备的影响因素 在所研究的体系中,我们发现表面活性剂的HLB值,助表面活性剂的碳链长度,表面活性剂和助表面活性剂的质量比(Km),油相的结构,水相中添加剂的变化及温度的变化对纳米乳的形成均有影响。 纳米乳黏度与粒径的大小变化与表面活性剂/醇质量比有关,在实验的条件下,该比值越大,纳米乳粒径越小;同时载药纳米乳粒径的大小也随载药量的不同而不同。 2.正交实验设计优化营养素透皮传递系统的处方 2.1 HPLC法测定维生素A棕榈酸酯的出峰时间在9.4min,空白纳米乳各辅料对其测定无干扰,专属性好。标准曲线为A=75704C+45799 (R2=0.999),表明在8~160μg/ml范围内线性关系良好,精密度、回收率等符合实验要求。 2.2紫外分光光度计法测定维生素B1的吸收峰在264nm处,空白纳米乳各辅料对其测定无干扰,专属性好。标准曲线为A=0.043C+0.001 (R2=0.999),表明在7.5~17.5μg/ml范围内线性关系良好,精密度、回收率等符合实验要求。 2.3根据正交实验的结果,考察的各因素对纳米乳营养素透皮传递系统12h累积释药量影响大小为:Km油相(%)水相(%),优化的最佳处方为:水相(%):油相(%):Km为:40:10:(4:1)。 2.4通过温度加速实验考察了营养素透皮传递系统的稳定性,实验表明,在室温和40℃的环境下放置3个月,该系统保持稳定。 3.营养素透皮传递系统皮肤刺激性研究 3.1通过单次和多次的皮肤给药,均未见皮肤出现红斑、水肿等现象,表明该纳米乳营养素透皮传递系统对皮肤无刺激性。 4.营养素透皮传递系统药代动力学研究 4.1采用HPLC法测定血清中维生素A棕榈酸酯含量,维生素A棕榈酸酯的出峰时间在9.745min,血液中其他组分对其测定无干扰,专属性好。标准曲线为A=646.6C-4351 (R2=0.999),表明在10-400ng/ml范围内线性关系良好,精密度、回收率等符合实验要求。 4.2大鼠给予纳米乳营养素透皮传递系统后,在血清中可以监测到维生素A棕榈酸酯,3 h时血清内维生素A棕榈酸酯浓度达峰值。梯形法计算血药浓度-时间曲线下面积, AUC0-48h为2403.42ng/ml×h。 结论 1.选择聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH-40)为表面活性剂,乙醇为助表面活性剂,十四酸异丙酯(IPM)为油相,可制备出稳定的纳米乳,其粒径、粘度等理化性质均符合要求。 2.根据体外透皮渗透实验,优化的纳米乳透皮传递系统最佳处方为:水相(%):油相(IPM,%):Km (Cremophor RH-40:乙醇)为:40:10:(4:1),在室温和40℃的条件下,保存3个月对维生素A棕榈酸酯和维生素B1含量无影响。 3.通过单次和多次给药皮肤刺激性实验,自制的纳米乳透皮传递系统应用后,皮肤无红斑、水肿等现象,表明该制剂对皮肤无刺激性。 4.大鼠给予纳米乳营养素透皮传递系统后3 h,血清内维生素A棕榈酸酯浓度达峰值。48h AUC0-48h为2403.42ng/ml×h。 综上所述,我们以维生素A棕榈酸酯和维生素B1为模型药物,研制的纳米乳营养素透皮传递系统通过体内外实验均表明,其中的营养素可以透过皮肤的屏障作用,达到全身给药的目的,对开辟新的营养素补充剂给药途径具有重要的指导意义。
【学位授予单位】:第二军医大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2010
【分类号】:R94

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中国重要报纸全文数据库 前10条
1 张晔;不同种类蔬菜含营养素的差异[N];医药养生保健报;2005年
2 记者 刘昊;面粉中增加营养素改善国民营养状况[N];北京日报;2006年
3 健康时报记者 王旖含;给偏食孩子多做带馅面食[N];健康时报;2008年
4 记者 张茧;新型绿色动物营养素研制成功[N];湖南日报;2005年
5 北京艾英营养食品研究所 郑春山;婴幼儿益智营养素[N];中国医药报;2002年
6 ;调养一抹绯红脸色[N];华夏时报;2004年
7 国家公共营养师 熊苗;电脑一族多吃杏[N];健康时报;2010年
8 王展;蔬果“组合”营养配比好[N];保健时报;2005年
9 杨一凡;重视烹饪细节 减少营养流失[N];保健时报;2005年
10 本报记者 成静;为了公众更健康[N];中国经济导报;2008年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 王晓黎;纳米乳营养素透皮传递系统的研究[D];第二军医大学;2010年
2 孙立娟;线粒体营养素对运动性疲劳的预防和保护作用及其机制的研究[D];华东师范大学;2010年
3 俞媛;盐酸哌甲酯经皮渗透特性及其透皮给药系统的研究[D];第二军医大学;2004年
4 李华;长春西汀透皮给药系统的设计与评价[D];沈阳药科大学;2004年
5 施海龙;非吸烟女性肺癌的危险因素研究[D];中国医科大学;2006年
6 段智勇;反刍动物日粮中淀粉与纤维的组合效应及其机理的研究[D];浙江大学;2006年
7 张鹏威;辣椒碱透皮微乳的研究[D];天津大学;2009年
8 翁伟宇;草乌甲素经皮渗透特性及其透皮给药系统的研究[D];复旦大学;2003年
9 高景玉;蛋氨酸代谢异常在酒精性脂肪肝发病中的作用机制研究[D];第二军医大学;2005年
10 张艳玲;叶酸代谢酶相关基因多态性与结直肠癌易感性的关联研究[D];第三军医大学;2008年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 张燕;即时消息传递系统的智能代理[D];华东师范大学;2002年
2 汪义军;基于物流能力的物流服务传递系统研究[D];武汉理工大学;2007年
3 杨丽洁;网管告警传递系统的设计[D];北京邮电大学;2011年
4 张国良;低频超声介导促进透皮局麻的随机对照研究[D];四川大学;2002年
5 陈华梅;芬太尼透皮贴剂用于术后急性疼痛的临床研究[D];昆明医学院;2003年
6 刘继勇;痹痛宁透皮贴剂的研制[D];山东中医药大学;2002年
7 赵凯;双氯芬酸钾脂质体制剂的透皮研究[D];第三军医大学;2003年
8 王姗姗;透皮增强肽TD1与表皮生长因子融合蛋白功能的研究[D];中国科学技术大学;2011年
9 李华青;营养素中药合剂抗实验性晕船疲劳的作用及其机理探讨[D];第二军医大学;2003年
10 智绪平;二巯基丁二酸与不同营养素联合应用治疗铅中毒的实验研究[D];中国医科大学;2006年
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